心衰患者骨代谢的改变

【摘要】  充血性心力衰竭是一种慢性疾病，心衰晚期唯一的根本性是心脏移植. 心衰及心脏移植患者体力活动受限，并常伴有肾功能障碍. 另外，利尿剂和抗免疫排斥药物等常规应用于心衰和心衰心脏移植患者. 以上因素均影响骨质代谢，从而大大增加患骨质疏松的风险. 本综述将阐述心衰患者心脏移植术前和术后骨代谢的改变、机制及预防治疗措施.

【关键词】  充血性心力衰竭；心脏移植；骨代谢；骨质疏松

0引言

　　充血性心力衰竭是一种常见的慢性病，特别是在西方国家非常普遍［1-3］. 治疗心衰方面取得了很大的进展，但心衰患者五年存活率只有35％~50%［4］，晚期心衰唯一的根本性治疗是心脏移植. 心脏移植手术后，患者常规应用抗免疫排斥药物如糖皮质激素和环胞霉素等. 　　

　　骨质疏松症是以骨组织显微结构受损，骨矿物质成分与基质比例不断下降，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病，严重影响患者的生活质量，预防和治疗心衰相关性骨质疏松已成为当前一个重要的课题. 本文综述骨代谢及其生化指标，心衰患者心脏移植前后骨代谢异常的发生机制及其预防.

　　1生理性骨代谢及骨代谢的生物标记

　　骨骼处在一个不断的代谢过程中，其包括两个过程的相对平衡，即骨形成和骨吸收. 骨小梁和皮质骨的重构是骨形成和吸收两个过程的藕联. 骨重构是一个终生的过程，以使骨的生物力学达到最佳. 同时，骨骼的完整性依赖于其机械负荷，即骨的质和量受机械负荷变化的影响. 此外，局部和全身神经体液的变化也参与调节骨代谢. 骨骼局部因子如NF?kB受体激活因子 (RANK?L)，骨保护素（osteoprotegerin，OPG)和巨噬细胞集落刺激因子(M?CSF)等均对骨骼生长有重要的调节作用. 其中，RANK?L和MCSF参与破骨细胞的分化和激活，而OPG则相反，抑制破骨细胞并促进其凋亡［5］. 在细胞水平，骨形成是由成骨细胞产生新的骨质，骨吸收的发生是破骨细胞对骨质的降解. 在骨代谢活动中常伴随着各种生化物质的变化. 他们主要由成骨细胞和破骨细胞产生，这些生化物质在血液和尿液浓度的变化可以指征破骨细胞和成骨细胞的活动，从而相应提示骨代谢变化［5］. 临床上，相对于骨矿物质密度测量，骨代谢的生化指标的变化可以提示骨代谢早期的变化，并可更加准确评估骨代谢的变化. 骨代谢的生化指标既可受运动和微重力影响，同时也受营养、激素、药物和遗传等诸多因素的影响［6］. 骨形成的指标中有?型胶原羟基前肽、骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)和骨钙素等. Ⅰ型胶原羟基前肽，它在骨支架胶原的形成中被释放到血液中. 骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)由成骨细胞合成产生，当小儿体内维生素D缺乏时，骨钙化不足，成骨细胞功能活跃，BSAP活性升高. 骨钙素是指征骨形成的常用指标，在骨质合成，尤其是骨损伤后骨质愈合的早期，血浆中骨钙素可见升高. 骨吸收的指标中有C或N末端肽、吡啶啉、脱氧吡啶啉等. C或N末端肽是Ⅰ型胶原的降解产物，它在骨降解的过程中被释放到血液和尿液中.                     

　　吡啶啉和脱氧吡啶啉是骨胶原的主要交联氨基酸，以游离或肽结合的方式被释放到尿液中，脱氧吡啶啉特异性地存在于骨中. 尿脱氧吡啶啉与肌酐的比率常作为骨吸收的指标. 破骨细胞释放的特异性酒石酸磷酸酶和骨唾蛋白（一种非胶原骨基质蛋白）， 也是指征骨吸收的指标.
　　
　　通过骨吸收和骨形成的生化指标的比率可以评估骨代谢的净变化，然而必须注意到有时即使骨形成的指标增加，但总体上仍表现为骨质丢失，因为此时骨吸收超过骨形成. 同样，在青少年时期，虽然骨吸收活动明显增强，但总体上骨质增加. 这个年龄段，骨形成和吸收活动均增强，但骨形成大大超过骨吸收. 由于骨代谢与钙代谢密切相关，因此血钙浓度、尿钙排泄以及促钙蛋白如甲状旁腺素（PTH）和 25?羟维生素D等也是指征骨代谢额外的指标.

　　2心衰患者的骨代谢异常及机制

　　青少年充血性心衰非常罕见，病因基本都是缩窄性或扩张性心肌病. 研究显示，儿童心衰患者常伴有营养性软骨病，表现为低钙血症，血循环中25?羟维生素D浓度降低，而PTH和AP水平升高. 这些患者通常对补充钙和维生素D治疗非常敏感. 对成年心衰和骨代谢障碍的关系，虽然目前还没有非常一致的结论，但多数研究显示患者有一定程度的骨代谢异常. Kenny等［7］比较了一组心衰患者和一组非心衰患者的平均股骨骨密度，发现年龄和性别匹配的心衰患者组明显低于非心衰组，心衰患者的骨密度比年龄匹配的健康组低1%~9%. 统计显示近66%的心衰患者表现有骨密度降低或骨质疏松. 在另一年龄和性别匹配的实验中，发现心衰患者的椎骨密度比正常对照组低20%. 在骨细胞生物标记方面也反映心衰患者具有一定程度的骨丢失，表现为尿脱氧嘌呤和肌酸酐(creatinin) 的比例升高，血浆25?羟维生素D和骨钙素降低，PTH和血浆中肌酸酐水平高于正常值，BSAP浓度偏低［8］.
 　　　　
　　心衰易于发生骨代谢障碍，其原因可能是多因素的. 其一，由于心衰患者常规使用维生素K拮抗剂或环形利尿剂，已知维生素K是骨钙素羧基化的必需环节，因而其拮抗剂将影响骨钙素的羧基化. 环形利尿剂有利钙作用，引起骨质钙丢失. 其二，心衰患者体力活动受限增加骨质的吸收. 另外，他们户外活动减少，因而缺乏紫外线的照射，相应皮肤合成的维生素D也减少，造成骨合成减少. 在一组年龄和性别匹配的人群中发现，患有严重心衰的患者血浆25?羟维生素D比健康人低34%，维生素D缺乏使钙吸收减少引起骨质疏松［9］. 其三，心衰患者均有一定的营养不良，在某些严重的患者甚至形成心脏性恶液质，引起骨代谢障碍，发生骨丢失［10］.

　　3心衰患者心脏移植术后骨质丢失及机制

　　3.1发生机制全世界每年共有66000例心脏移植手术［11］，由于移植手术方法的改进和抗排斥药物的，手术的成功率及术后存活率均大大改善. 然而接受心脏移植的患者往往易于发生骨质丢失和骨代谢障碍.  例如，心衰患者在心脏移植后的1 a内，骨质丢失的速率为每年10%，而相同年龄的女性为0.53%，而男性只有0.3%. 椎骨骨折在心脏移植术后的发生率为18％~56%. 骨质丢失往往在心脏移植术后的初期最为明显，特别是前3 mo，以年20%的速率损失. 虽然骨质丢失在心脏移植术后极为常见，但其机制目前还不完全清楚，可能是多因素引起的. 免疫抑制剂糖皮质激素和钙调神经磷酸酶（calcineurin）抑制剂环孢霉素的应用可能是导致心脏移植术后骨质疏松和骨折的最主要因素. 糖皮质激素通过抑制胰岛素样生长因子来抑制成骨细胞而促进破骨细胞的功能. 另外糖皮质激素还可以直接抑制胶原的合成，促进骨质的吸收. 糖皮质激素抑制肠钙的吸收，促进肾钙的排泄，以及抑制肾上腺和性腺激素的产生. 血浆骨钙素水平可以下降至常值的50%，在糖皮质激素长期应用的情况下，血浆中骨钙素水平在术后3 mo的下降伴随着骨吸收标记的升高.

　　
　　研究发现心脏移植术后初期，骨形成的标记如骨钙素下降至术前的80%，而骨吸收的标记升高78％~34%. 这些骨吸收标记（如尿钙、羟蒲氨酸）和骨丢失呈正相关. 然而在心脏移植术后的1 a，骨代谢的这些生物标记水平又可逐渐恢复到正常，显示骨质丢失减慢. 术后最初的1 mo显著的骨丢失和高浓度糖皮质激素的应用有关. 心脏移植1 a后，糖皮质激素的应用剂量明显减少. 已知糖皮质激素在体外可以降低骨髓OPG的产生并促进骨吸收，在体研究发现心脏移植患者血浆中OPG浓度的下降与免疫抑制剂应用呈正相关. 此外，糖皮质激素引起RANKL上调以及局部OPG下降也是心脏移植患者骨吸收和丢失的原因. 钙调神经磷酸酶抑制剂环孢霉素等也可以加速骨质的丢失. 环孢霉素具有肾毒性，可降低钙调神经磷酸酶的合成，引起高PTH血症，降低骨密度. 此外，钙调神经磷酸酶抑制剂引起肾功能障碍及皮肤合成维生素D减少也引起心脏移植患者骨密度降低. 另外，在心脏移植以后，部分男性患者弭患性腺功能不全，导致骨质疏松. 这些因素的共同作用是增加破骨细胞的功能而没有同时增加成骨细胞的功能，就是所谓的骨吸收和骨形成的脱偶连.

　　3.2预防和由于显著的骨质丢失往往发生在心脏移植的最初1 mo，因此预防措施应在术前或术后立即进行. 多种措施可防止心衰和心脏移植引起的骨质疏松和骨折. ① 钙和维生素D  为能有效地治疗骨质疏松，必须补充足够的钙和维生素D. 维生素D的代谢产物可以防止糖皮质激素对胃肠钙吸收的抑制，直接或间接抑制PTH水平. 骨化三醇（calcitriol）商品名为罗钙全，是维生素D重要的活性产物之一. 研究发现应用骨化三醇治疗后，可显著降低骨吸收的指标脱氧羟蒲氨酸和N?末端肽在尿中的浓度，使骨密度提高. ② 二磷酸盐 二磷酸盐类药物可以提高患骨质疏松妇女的骨密度，降低骨折的风险. 二磷酸盐治疗骨质疏松症的机理主要是作用于破骨细胞，它能特异性聚集在破骨细胞表面，破坏其细胞膜，使之不再具有吸收骨质的活性，从而抑制骨吸收，减缓骨更新，并通过改变使破骨细胞活化的骨基质性质抑制新生破骨细胞形成. 目前已被临床应用的二磷酸盐有十余种. 研究发现pamidronate治疗使患者术后半年内脱氧吡啶啉的排泄下降约51%，而在对照组则升高65%. 另外，术后血浆骨化三醇浓度的下降在二磷酸盐治疗后也可得到有效预防. ③ 降钙素 降钙素成功地应用在糖皮质激素引起的骨质疏松治疗当中. 大鼠实验发现降钙素可以防止环胞霉素引起的骨质疏松，对脊柱也有保护作用. ④ 激素替代 由于心衰患者大都为老年人，并且心衰本身及其治疗药物也降低性激素水平，因此患者体内往往性激素水平偏低. 研究发现激素替代治疗可降低心衰及心脏移植术后患者骨折的发生率. 在心脏移植手术后每天定量服用雌激素和孕激素较为有效，因为雌激素可以加快环胞霉素在肝脏中的代谢. ⑤ 运动 机械负荷可以增加骨转换率，刺激成骨细胞生物活性，增加骨的重建和骨量的积累. 长期坚持有的负重行走或跑步、爬楼梯，可以增加椎体的骨密度. 研究表明，在心脏移植手术后的2 mo进行阻力运动训练，可使骨密度恢复到手术前水平，而对照组即使在术后8 mo也没有显著的恢复.

　　早期诊断和治疗是降低心衰相关性骨丢失和骨质疏松的关键，患者应定期检测骨密度及骨代谢生化指标，并对治疗效果进行评估. 在身体条件允许的情况下，鼓励患者适度地锻炼，并适量补充钙质和维生素D. 抗骨丢失措施应尽早进行，特别是对那些在心脏移植前就有骨质丢失征象的患者. 最后要找出骨质疏松的原因并进行针对性的治疗.

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