肝移植治疗原发性肝细胞癌的临床研究进展

【关键词】  肝移植；肝肿瘤；适应症；预后；复发；肿瘤辅助疗法

　　【摘要】 肝细胞肝癌行肝脏移植的指征、效果及相关问题一直存在争论. 本文我们收集并分析近年国内外，对肝癌肝移植的受体选择、影响预后/复发的因素、过渡性以及术后注意的问题等相关问题进行探讨. 笔者认为在肝癌患者拟行肝移植治疗之前，严格、合理选择病例，结合围手术期辅助治疗，肝癌肝移植可以获得满意的疗效和较高的生活质量.

　　【关键词】 肝移植；肝肿瘤；适应症；预后；复发；肿瘤辅助疗法

　　0引言

　　肝细胞肝癌(HCC，下称肝癌)是我国第二癌症杀手，也是世界第三的癌症死亡原因. 理论上讲，肝移植不仅切除了潜在的多灶肿瘤，而且处理了相关的终末期肝病，具有相当的优势. 经过10来年的，对于肝癌肝移植的受体选择，以及影响生存/复发的因素、围手术期的各种治疗措施和术后应注意的几个问题都取得了一定进展，本文对此作一简要的综述.

　　1肝癌肝移植的受体选择

　　1996年，Mazzaferro等［1］首先提出了所谓的Milan标准，即单个肿瘤直径小于5 cm或肿瘤个数少于3个，且单个肿瘤直径小于3 cm. 这一标准目前已被大多数移植中心采用，美国肝肿瘤研究会为肝肿瘤肝移植制定的改良TMN分期也参照这一标准. 然而Yao等［2］对70例单个肿瘤直径小于6.5 cm或肿瘤个数少于3个，最大直径不超过6.5 cm，直径总和不超过8 cm的患者进行观察，1和5 a的生存率分别为90%和75%，即所谓的UCSF标准. Fernandez等［3］也报道类似结果，发现符合Milan标准者1, 5 a生存率分别为82%和68%，超出Milan标准者为75%和54%，两者比较差异无统计学意义；而符合UCSF标准者1, 5 a生存率分别为84%和67%，超出UCSF标准者为64%和48%，两者比较差异有统计学意义. 在严格遵循Milan标准的同时，具体情况下指征可以一定程度的放宽，但可能带来疗效的下降.
 
　　2影响预后/复发的因素

　　单因素分析发现影响肝癌肝移植术后无瘤生存率的因素包括肿瘤大小、有无大血管侵犯、肿瘤分化程度以及血清AFP的水平. 多因素分析发现肿瘤大小和大血管侵犯是移植术后肿瘤复发的独立危险因素. Shetty等［4］认为镜下血管侵犯与移植术后生存时间及无瘤生存时间无相关性；但肉眼血管侵犯与移植术后生存时间及无瘤生存率相关. Mazzaferro等［1］认为AFP与预后无关，而Yao等［2］认为高水平AFP患者的预后差. 有文献认为外周血AFP mRNA水平是检测肿瘤早期复发的指标［5］. 分期同样是影响预后的重要指标. Yao等［2］认为一期患者有相对较高的生存率和较好的化疗效果，对二期患者移植后化疗也可提高生存率和改善生活质量，而三期和四期患者的各项指标都是比较低的. 有学者认为预后还与肝炎背景密切相关，但窦科峰等［6］认为经过良好的抗病毒治疗，与无HBV感染的人群在5 a生存率上差异无统计学意义.

　　3过渡性治疗

　　由于供肝的限制，肝移植必须要等待一段时间，一般认为安全等待时间不应超过8 mo，否则肿瘤会继续生长并出现不宜于肝移植预后的因素，导致术后生存率下降，而且治疗费用大幅度提高，若等待时间过长应考虑实行一些辅助治疗措施. 在围手术期采取各种辅助治疗抑制肿瘤进展或复发是肝移植成功和提高疗效的关键. 其目的在于： ① 等待供肝间期控制肿瘤生长；② 治疗术前微小转移灶；③ 杀灭手术操作时可能溢出的癌细胞；④ 预防手术后复发. 主要包括经皮肝穿无水乙醇注射(PEI)、经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)、射频消融(RFTA)和肝切除等. 部分不是肝移植最佳指征的患者，经过这些过渡性的治疗使肿瘤缩小，对于提高肝移植的疗效有一定的意义.

　　3.1经皮瘤内乙醇注射(PEI)Moreno等［7］研究表明，HCC患者经PEI治疗后肿瘤组织坏死率：肿瘤直径4 cm以下为90%~100%，直径4 cm以上的病例为25%~30%. 因此PEI的治疗对象最好是直径不超过3 cm的小肿瘤. 肝功能是PEI最主要的影响因素. PEI需B超引导下进行，每周1~2次，同时可进行活检，以观察PEI疗效. Castroagudin等［8］研究27例HCC患者，共有29个肝癌结节，经PEI治疗后有13个肝癌结节完全坏死.

　　3.2经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)Cheng等［9］认为移植前应用TACE能减少等待期患者肿瘤的生长. 但Ikeda等［10］认为TACE可减缓肿瘤生长，减少门脉癌栓发生，但与未经治疗的患者比较，肿瘤并发症或肝功能失代偿的发生率差异无统计学意义. Koda等［11］对肿瘤数目≤3个，最大直径<3 cm的52例HCC患者随机分组，分别采用TACE与PEI联合治疗或PEI单一治疗，平均随访30.1 mo. 结果表明，联合治疗组的病变残留率和肿瘤复发率显著低于PEI单一治疗组，但两组间的总累计生存率差异无统计学意义. 对于肿瘤<2 cm的患者，联合治疗组的生存率较高( P<0. 01)，病变残留率及肿瘤复发率均较低. TACE/PEI联合应用可能是一个非常有前景的治疗方法.

　　3.3射频消融(RFTA)现已证实RFTA是治疗肝癌的又一有效手段. 有全身影响小、仅作用于肿瘤病灶、治疗效果确切、可减少癌细胞播散等优点. Lu等［12］研究52例HCC患者，共有87个肝癌结节，经RFTA后影像学检查发现87个癌结节中有74个肿瘤组织完全凝固. 因此认为RFTA是术前安全有效的辅助治疗措施，而且RFTA联合TACE对控制大肿瘤和卫星灶及门静脉癌栓有良好效果，并能为肝癌二期切除或肝移植起衔接搭桥作用.

　　3.4肝切除一些研究者提出放弃一期肝移植，先行肝切除或者选择其他局部治疗作为过渡，待肿瘤复发时再考虑肝移植，即所谓二期肝移植. Belghiti等［13］认为肝移植术前手术切除肿瘤可降低移植后的复发率. Margarit等［14］回顾性分析了直接接受肝移植治疗的原发性肝癌患者和直接接受肝切除治疗(符合肝移植条件)的患者，结果显示移植组的术后死亡率显著高于接受切除的患者，两组患者生存率类似，而肿瘤复发率移植组的术后高于接受切除的患者，二期肝移植的疗效类似于一期肝移植. 但窦科峰等［15］认为肝癌患者虽然通过常规治疗暂时可以维持肝功能代偿，但必将走向肝功能衰竭，与其姑息治疗不如尽早行肝移植. 如果没有供体等因素的制约，对于合并肝硬化的原发性肝癌患者，即使肿瘤是可以切除的也应当首选肝移植.

　　4术后注意的问题

　　4.1平衡免疫功能免疫抑制对肝癌肝移植患者十分重要. 现已得到证实的观点，即免疫抑制对肿瘤生长的增强效应可导致移植术后肿瘤复发. 术后如何既要防止因免疫功能抑制过度而引起的肿瘤加速生长，又要防止免疫功能抑制不足导致的排斥反应，是肝癌患者接受肝移植要特别考虑的问题. Vivarelli等［16］ 研究表明影响生存率和肿瘤复发率的首要因素为移植术后1 a内环孢素A的累计使用量. 新型免疫抑制药物雷帕霉素有抗细胞增值作用，移植后口服雷帕霉素，既可使FK506或环孢素A的剂量减少，又达到了抑制肿瘤的目的，但疗效仍待临床进一步观察. 肝移植联合骨髓移植不仅消灭体内残存的癌细胞，重建免疫或发挥移植抗肿瘤反应，还可以诱导受体对供体的免疫耐受. 随着相关理论的进展与相关技术的进步，肝移植联合骨髓移植有可能成为一项治疗进展期肝癌的有效措施.

　　4.2术后感染移植术后感染可能与以下因素有关： ① 肝本身感染或手术时供肝污染；② 较长的热、冷缺血时间；③ 受体自身免疫力低；④ 手术打击；⑤ 大量免疫抑制剂；⑥ 抗生素的不合理应用.
　　
　　巨细胞病毒(CMV)感染是肝移植患者中一种重要的机会感染，感染率达30%~60%. 肝移植后CMV易感因素如下［17］：① 再次肝移植和急性肝功能衰竭患者的肝移植；② 受体术前CMV阳性；③ 受体输入CMV阳性血液；④ 因急性排斥反应而使用激素冲击治疗或采用单克隆或多克隆抗淋巴细胞抗体治疗的患者；⑤ 术后机械通风不良. 目前抗CMV的药物主要有更昔洛韦和阿昔洛韦. 可对所有术前CMV DNA阴性的受体术后进行预防性用药，高风险移植患者术后应早期针对性预防治疗，术后发现CMV DNA由阴性转变为阳性者应立刻进行足量的抗病毒治疗.

　　4.3肿瘤复发复发仍是影响长期生存的关键. 最容易复发的部位是移植肝和肺，在纵隔、双侧肾上腺和腹腔淋巴结的复发也有报道. 通常认为免疫抑制状态可以使肿瘤的复发增加. 定期进行AFP和影像学的检查是必要的. 对术后3 mo AFP值仍停留在200 μg/L以上，且动态升高或一度下降后，又重新升高者，应高度怀疑残存肿瘤或复发，需进一步检查［7］. 一般在B超、CT确定复发前3~7 mo AFP已有动态升高. 因此，在术后3 mo复查AFP及B超一次，2 mo~0.5 a复查此次胸片一次，可同时行CT检查，以备和复发时的作比较. 现在一般认为在等待供肝期间辅助化疗是有效的，但对移植后采用全身化疗持怀疑态度. 即使术后行化疗，化疗药物计量应明显低于术前的剂量，因大剂量的化疗有促发肿瘤复发的可能. 阿霉素、顺铂和5氟嘧啶是最常用的化疗药物. 而Soderdahl等［18］研究发现，系统的低剂量使用阿霉素并不能提高术后的生存率和无瘤生存率. 近来发现，氟尿嘧啶衍生物卡莫氟、氟尿嘧啶脱氧核苷和一些新药，如希罗达、健择和草酸铂等，对肝细胞癌有一定的抗肿瘤活性，健择与阿霉素/顺铂联合应用显示出良好的前景，但需要进一步研究和观察.

　　4.4移植后新生肿瘤的发生(DNT)DNT的发生率在3%~15%，远远高于正常人群，在某些成年组为1.0%~3.3%，而小儿组的发生率非常高，为3.8%~20.0%. 皮肤癌是肝移植后最常见的恶性肿瘤， Catalina等［19］ 报道其发病率为21.4%. Kaposi肉瘤在原位肝移植后发生的比较早，大多数报道其发生率为0.1%~0.8%［20］. Haagsma等［21］研究报道结肠癌的发生率是正常人的1.3倍. 导致DNT高发生率的原因与长期应用免疫抑制剂使免疫监视的下降和免疫抑制剂的直接诱导突变作用有关.
　　
　　综上所述，在肝癌患者拟行肝移植之前，严格、合理选择病例，结合围手术期辅助治疗，肝癌肝移植可以获得满意的疗效和较高的生活质量；但在完善辅助治疗以及更有效控制术后肿瘤复发和新生肿瘤发生等问题上，仍需深入研究.

　　【】

　　［1］ Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis［J］. N Eng J Med, 1996, 334 (11):693-699.

　　［2］ Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival ［J］. Hepatology, 2001,33(6):1394-1403.

　　［3］ Fernandez JA, Robles R, Marin C, et al. Can we expand the indications for liver transplantation among hepatocellular carcinoma patients with increased tumor size? ［J］.Transplant Proc, 2003,35(5):1818-1820.

　　［4］ Shetty K, Timmins K, Brensinger C, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma validation of present selection criteria in predicting outcome ［J］. Liver Transpl, 2004,10(7):911-918.

　　［5］ Ding X, Yang LY, Huang GW, et al. Role of AFP mRNA expression in peripheral blood as a predictor for postsurgical recurrence of hepatocellular carcinoma : A systematic review and metaanalysis［J］. World J Gastroenterol, 2005,11(17):2656-2661.

　　［6］ 窦科峰，何勇. 活体供肝肝移植供肝获取的有关问题［J］. 中华外科杂志, 2005, 43(11):690-692.

　　［7］ Moreno Planas JM,  Lopez Monclus, J Gomez Cruz A，et al.  Efficacy of hepatocellular carcinoma locoregional therapies on patients waiting for liver transplantation ［J］. Transplant Proc, 2005,37(3):1484-1485.

　　［8］ Castroagudin JF, Delgado M, Martinez SM, et al. Prospective histopathological analysis of hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ethanol injection in patients on the waiting list for liver transplantation ［J］. Transplant Proc, 2005,37(3):1477-1479.

　　［9］ Cheng YF, Huang TL, Chen TY, et al. Impact of preoperative transarterial embolization on the treatment of hepatocellular carcinoma with liver transplantation［J］. World J Gastroenterol, 2005,11(10):1433-1438.

　　［10］ Ikeda M , Maeda S , Shibata J , et al. Transcatheter arterial chemotherapy with and without embolization in patients with hepatocellular carcinoma［J］. Oncology, 2004, 66(1):24-31.

　　［11］ Koda M, Murawaki Y, Mitsuda A, et al. Combination therapy with transcatheter arterial chemoembolization and percutaneous ethanol injection compared with percutaneous ethanol injection alone for patients with small hepatocellular carcinoma: A randomized control study ［J］. Cancer, 2001, 92(6):1516-1524.

　　［12］ Lu DS, Yu NC, Raman SS. et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma as a bridge to liver transplantation ［J］. Hepatology 2005, 41(5):1130-1137.

　　［13］ Belghiti J, Cortes A, Abdalla EK, et al. Resection prior to liver transplantation for hepatocellular carcinoma ［J］. Ann Surg, 2003,238(6):885-893.

　　［14］ Margarit C, Escartin A, Castells L,et al. Resection for hepatocellular carcinoma is a good option in ChildTurcotte Pugh class A patients with cirrhosis who are eligible for liver transplantation［J］. Liver Transpl, 2005,11(10):1242-1251.

　　［15］ 窦科峰, 周景师. 肝移植患者围手术期的处理［J］. 中华医学杂志,2005,85(24):1660-1661.

　　［16］ Vivarelli M, Cucchetti A, Piscaglia F, et al. Analysis of risk factors for tumor recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Key role of immunosuppression ［J］. Liver Transpl, 2005,11(5):497-503.

　　［17］ Seehofer D, Rayes N, Neumann UP, et al. Changing impact of cytomegalovirus in liver transplantation a single centre experience of more than 1000 transplantations without ganciclovir prophylaxis［J］. Transpl Int, 2005,18(8):941-948.

　　［18］ Soderdahl G, Backman L, Isoniemi H, et al. A prospective, randomized, multicentre trial of systemic adjuvant chemotherapy versus no additional treatment in liver transplantation for hepatocellular carcinoma ［J］. Transpl Int, 2006,19(4):288-294.

　　［19］ Catalina MV, de Diego A, GarciaSanchez A, et al. Characterization of de novo malignancies in liver transplantation ［J］. Gastroenterol Hepatol, 2003,26(2): 57-63.

　　［20］ Benlloch S, Berenguer M, Prieto M, et al. De novo internal neoplasms after liver transplantation: Increased risk and aggressive behavior in recent years? ［J］. Am J Transplant, 2004,4(4):596-604.

　　［21］ Haagsma EB, Hagens VE, Schaapveld M, et al. Increased cancer risk after liver transplantation: A populationbased study ［J］. J  Hepatol, 2001,34(1):84-91.