药物涂层支架在冠脉再狭窄介入治疗中的研究现状

【关键词】  冠状动脉疾病

    【关键词】  冠状动脉疾病；药物洗脱支架；再狭窄；综述

　　0引言

　　冠心病是严重威胁人类生命的疾病之一，迄今为止主要有两大冠脉介入技术应用于临床，经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）和冠脉支架植入术. 自1977年应用以来再狭窄问题一直影响着PTCA的远期疗效，尽管后来的冠脉支架植入术大大降低了再狭窄率，但也有10%~50%的病例发生支架内再狭窄,再狭窄问题成为冠心病介入的主要难题之一. 为防治再狭窄也曾做过许多努力,如: 为数众多口服药试验研究均未获得满意效果,放射疗法被认为较有效的方法,但同样由于存在疗效与安全性问题而未普及应用［1］. 近年来随着再狭窄机制逐渐明了,附着各种药物涂层的支架应运而生，给冠脉介入治疗带来了曙光，本文拟对药物涂层支架在冠脉再狭窄治疗中的研究作一综述.

　　1药物涂层支架

　　1.1涂层方法临床上使用的支架多由金属制成，药物涂层支架是将药物直接或通过适当的载体涂布于传统的金属支架表面，成为药物局部释放系统. 载体是由一种或多种有机化合物形成的聚合物，常见的有：丙烯酸甲脂、硫酸软骨素、聚乳酸、磷酸胆碱等，均具有良好的组织相容性，可减少局部炎症反应，降低血栓发生率. 而药物随支架植入冠状动脉后在局部以“洗脱”方式缓慢释放，满足靶部位的有效药物浓度，降低全身毒副反应，并在（涂层）对药物的缓释作用下获得足够的作用时间. 通常的药物聚合物厚度仅为5～10 μm，目前多数在其外层再加一个封闭涂层，以进一步减缓药物渗透速率.
 
　　1.2常用涂层药物

　　1.2.1抗血管平滑细胞增殖和迁移药物雷帕霉素（西罗莫司）、紫杉醇、血管肽素、一氧化氮、巴马司他等，其中雷帕霉素和紫杉醇最受注目，应用较多. 雷帕霉素涂层支架抑制再狭窄的作用与血管直径无关［2］，有研究将其适应证扩展到所有经皮冠状动脉介入治疗病例. 紫杉醇最大优点为易透过细胞膜，可在短时间内达到较高的组织浓度. 目前紫杉醇涂层支架以全面进入临床阶段，但植入后有局部延迟愈合现象，需延长抗凝药物用药时间［3］. 由于支架内再狭窄的主要机制为平滑肌细胞增生，从而促进新生内膜过度增生所至，因此最近许多可阻止平滑肌细胞增生的药物涂层支架被批准用于临床［4］.
 
　　1.2.2抗血栓药物以肝素应用最早，可降低支架植入后急性血栓形成. 但早期采用单涂层、共价结合形式的肝素涂层支架很难获得理想的局部浓度. 裸支架与肝素涂层支架两组6 mo和12 mo的再狭窄率比较无统计学意义［5］. 其他尚有阿昔单抗等药物.

　　1.2.3抗炎症药物地塞米松、甲基强的松龙.
 
　　1.2.4其他17β雌二醇、一氧化氮、水蛭素等.

　　2影响再狭窄因素

　　有关影响再狭窄形成的因素，研究认为糖尿病、支架植入数、支架植入后最小管腔直径及过长的靶病变是ISR独立危险因素，且糖尿病可作为冠脉内支架植入后再狭窄的强预测因子. 而高血压、复杂病变、小血管病变、长支架植入等也可使支架内再狭窄危险性增高. 另有研究发现［6］服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）可增加ISR的发生率,但机制尚不明了. 支架种类、所用材料也与ISR发生有关,如钽支架较不锈钢支架再狭窄率较低［7］.

　　3临床应用

　　植入裸支架患者可在几年内反复狭窄，不仅将影响长期预后，且加重了患者医疗费用负担［8］. ＲＡＶＥＬ研究中使用雷帕霉素涂层支架治疗冠脉狭窄, 6 mo再狭窄率为零,使整个介入界为之振奋，认为找到了根除再狭窄的方法.但后续研究又发现, 雷帕霉素涂层支架在治疗复杂病变方面也有其局限性［9］. 药物涂层支架最长的临床观察期至今仅仅2年左右, 更长的时间是否仍然有效,复杂病变、RS病变和复杂的临床情况是否均有效等问题,有待更深入的研究和探讨.
 
　　雷帕霉素涂层支架治疗冠状动脉分叉病变，64例随机平均分为两组，分别植入药物涂层支架和裸支架，均在主支血管植入支架，对部分分支血管行球囊扩张，不植入支架. 观察两组术后1～6 mo随访期间的血管再狭窄率，手术成功率均为100%，术后主支血管管腔无残留狭窄，术后1 mo血管造影显示主支血管再狭窄率药物组为6.3%，裸支架组为37.5%，术后6 mo因临床事件被迫再次行介入治疗者分别为9.4%，40.6%. 明显降低了支架内再狭窄率，显著减少再次血管重建术［10］. 有报道雷帕霉素涂层支架可安全有效用于糖尿病患者和小血管病变、长病变以及一些复杂病变的治疗［11］. 一项雷帕霉素与紫杉醇涂层支架随机对照研究显示，两者再狭窄率无统计学意义. 平均随访10.6 mo，两组在年龄、性别组成、吸烟比例、糖尿病比例、血压水平、总胆固醇水平、冠状动病变积分、左心室射血分数均无统计学意义［12］. 对比观察I S R与初次治疗冠脉病变患者的效果，6 mo内平均血管外弹力膜厚度、支架下斑块厚度和管腔面积变化均无统计学意义［13］.

 
　　研究表明,药物涂层支架在预防再狭窄中较裸支架具有独特应用价值在于： ① 可减少球囊扩张后的冠脉弹性回缩；② 对病变局部提供缓慢和长期高浓度的药物释放,抑制细胞过度增殖和抗血管重塑. 丹参滴注液与抗血小板药物联合应用能预防冠脉支架血栓，疗效优于单用抗血小板药. 疏血通可能在预防冠脉内支架植入后再狭窄具有一定的作用. 乳酸和乙醇酸聚合物携带雷帕霉素涂层支架可有效地减少血管内新生内膜面积，从而预防再狭窄的发生. Swanson等［14］发现血管内皮细胞生长因子涂层支架可促进血管内皮细胞生长,但血管内皮的修复及降低再狭窄率无效. 动物实验结果显示，紫杉醇慢速释放支架植入30 d 后血小板被激活，但血管造影可见血管通畅，无血栓形成的迹象. 表明在充分抗血小板前提下，可避免亚急性血栓［15］.

　　4存在的问题

　　药物涂层支架改善了冠状动脉介入治疗的预后，也带来许多新的问题. 涂层药物在抑制平滑肌细胞增殖的同时，也抑制正常内皮细胞的再生,导致支架植入后血管内皮化过程延迟, 增加了迟发性血栓形成风险. 另由于血管壁变薄等原因使产生动脉瘤的可能性也随之加大. 目前支架涂层药物多使用单一药物，而再狭窄是由多种发病机制参与作用. 因此，支架上所涂药物不可能在各个环节发挥作用. 除药物涂层外，支架本身多为金属材料制成, 植入血管内可引起炎症反应. 其在血管内长期牵拉致内膜增生,同样能导致再狭窄的发生.

　　再狭窄是影响冠脉内支架植入术疗效的一大难题. 近年来随着药物涂层支架研究的增多及临床应用不断扩大，使冠脉内支架植入术后再狭窄率大大降低. 众多研究结果显示雷帕霉素涂层支架最具应用前景，肝素涂层支架相对低廉，且具有良好的抗血栓作用，但不能有效降低再狭窄的发生. 截至目前研究多数限于短期或中期疗效观察，缺乏长远期观察. 今后应着眼开发新的涂层材料，改进剂型，涂层技术，扩展适应证. 可以相信随着对支架及涂层药物的进一步研究与开发，克服冠脉介入治疗后再狭窄将不再支架涂层药物是问题.

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