奎宁和辛可宁衍生物的合成及其在不对称双羟化反应中的催化作用

          作者：何炜，刘鹏，金瑛，辛春艳，张生勇

【关键词】  奎宁；辛可宁；不对称双羟化反应

    【Abstract】 AIM: To synthesize 2 novel chiral ligands derived from cinchona alkaloids and study their catalytic performance in asymmetric dihydroxylation (AD) of 5 olefins. METHODS: Inexpensive quinine and cinchonine were transformed  to 9NH2quinine and 9NH2cinchonine, which reacted with 4chlorobenzoyl chloride to afford 2 novel chiral ligands. The AD reactions of olefins were performed in H2OtBuOH (1∶1) using the 2 ligandsK2OSO2(OH)4 as catalysts. RESULTS: The applications of the 2 ligands in AD of 5 olefins produced 5 corresponding chiral diols, respectively in 87%-95% yields and 76%-93% enantiomeric excess. CONCLUSION: 2 novel stable chiral ligands were synthesized by simple and inexpensive methods. When they were used in catalytic AD, high yields and enantiomeric excess of the products were observed.

    【Keywords】 quinine; cinchonine; asymmetric dihydroxylation

    【摘要】 目的：合成两种新的金鸡纳生物碱类衍生物配体并将其用于催化五种烯烃的不对称二羟化反应，考察催化效果. 方法：以价廉易得的奎宁和辛可宁为原料，经过结构转换得到9氨基奎宁和9氨基辛克宁，进而与对氯苯甲酰氯反应制得两种新型手性配体，并将其用于锇催化的烯烃的不对称双羟化反应. 结果：在五种烯烃的不对称双羟化反应中，化学产率为87%~95%，对映体过量值为76%~93%. 结论：两种对氯苯甲酰胺类新型手性配体合成方法简便、成本低廉、性质稳定，对烯烃的不对称二羟化反应有较强的催化活性和光学选择性.

    【关键词】 奎宁；辛可宁；不对称双羟化反应

     0引言

    不对称二羟基化反应（asymmetric dihydroxylation，AD）是一类重要的催化不对称反应［1］，它不仅是许多手性药物，如紫杉醇C13侧链、美托洛尔、普萘洛尔、氨苄青霉素、昆虫激素和维生素D活性代谢物合成中的关键步骤［2］，而且还为不对称催化反应中新型配体的合成提供了必需的手性砌块［3］.研究该反应的核心问题之一是手性配体的设计与合成.迄今为止，已经报道了许多行之有效的配体，但是有些配体制备复杂、分离难度大、价格昂贵，因此设计合成简单，价廉和高效的手性配体仍然是目前的研究重点［4］.本研究以天然金鸡纳生物碱奎宁和辛可宁为原料，将其结构中的活性基团羟基转换为碱性更强的氨基，与对氯苯甲酰氯反应得到新的手性配体1和2(图1)，考察这两种配体在AD反应中的催化活性及不对称诱导作用.

    1材料和方法

    1.1材料奎宁，辛可宁（上海化学试剂二厂,德国进口试剂分装）；叠氮化钠（西安试剂厂，化学纯）；甲磺酰氯，对氯苯甲酰氯（Acros试剂）；甲磺酰胺，（E）二苯乙烯，苯乙烯，α甲基苯乙烯，(E)β甲基苯乙烯，β萘乙烯，锇酸钾（Aldrich试剂）；其余试剂为国产AR.或PC.级试剂，用前均经纯化处理. XRC1显微熔点仪(四川大学仪器厂)，温度计未经校正；PERKINELMER 343型自动旋光仪（美国PE公司）；INOVA400型核磁共振波谱仪（美国VARIAN），未作特殊说明者均以CDCl3为溶剂，TMS为基准物质； Apex II和ZABHS型质谱仪（美国Bruker）；III型元素分析仪（德国Viro EL）；600E型高效液相色谱仪（美国Waters）（Turbochrom数据处理；检测波长220 nm）；Chiralcel OJ， OD， OBH， AD， ODH手性色谱柱（日本Daicel）.

    1.2方法

    1.2.1奎宁甲磺酸酯的制备按文献［5］的方法，在250 mL的三口瓶中，加入3.89 g(12 mmoL)奎宁，70 mL四氢呋喃（经钠和二苯甲酮回流处理过）和7 mL三乙胺.上述反应混合液冷至0℃，慢慢滴加0.93 mL (12 mmoL)甲磺酰氯的10 mL四氢呋喃溶液.滴加完毕后，0℃反应2.5 h，再室温反应4 h直到反应完全（薄层层析监测）.抽滤，减压蒸除滤液中的四氢呋喃，余物用1 mol/L HCl酸化至pH=5，水相用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥.蒸除乙酸乙酯溶剂后得油状粗产物，粗产物再经快速柱层析(Et2O/MeOH=9∶1)得白色晶体2a 4.35 g，产率为90%(图2).

     1.2.29氨基脱氧奎宁的制备将奎宁甲磺酸酯溶于27 mL DMF中， 加入NaN3 (420 mg， 6.4 mmol)，85~90℃搅拌21 h.向反应液中加入20 mL水，用30 mL乙酸乙酯萃取3次.有机层再用水洗，无水硫酸镁干燥.减压蒸除溶剂得红色胶状物.将上述粗产物溶解在绝对甲醇中(0.1 mmol/mL)，加入催化量的10% Pd/C，室温下用高纯H2常压催化氢化直到反应完全(TLC检测).反应液经短的中性Al2O3填充柱过滤，滤去不溶物，并旋转蒸除溶剂.余物经快速柱层析(EtOAc/MeOH=10∶1)分离得淡黄色油状物9氨基脱氧奎宁，产率为82%(图2).

    1.2.3手性配体1的合成将9氨基脱氧奎宁(485 mg，1.5 mmol)溶于25 mL二氯甲烷和10 mL三乙胺中，0℃下慢慢滴加对氯苯甲酰氯溶液(25 mg，1.8 mmol溶于5 mL THF中).滴加完毕，继续室温搅拌，用薄层层析跟踪反应（展开剂为乙酸乙酯∶甲醇=9∶1）直到反应完全(约需要46 h).反应完毕后，向反应液中加入25 mL二氯甲烷稀释，有机相用10%的碳酸钠水溶液洗3次(20 mL×3)，无水碳酸钠干燥.蒸除溶剂后，油状粗产物经快速柱层析(EtOAc/MeOH=10∶1)得白色固体，即为手性配体1，450 mg，产率81%(图2).

    1.2.4手性配体2的合成以辛可宁为原料，按照上述方法合成手性配体2.

    1.2.5手性配体1和2催化的烯烃不对称双羟化反应于50 mL三颈瓶中加入0.98 g (3 mmol)K3［Fe(CN)6］，0.41 g(3 mmol)K2CO3，0.01 mmol配体，0.8 mg (2.0 μmol)K2OsO2(OH)4，95 mg CH3SO2NH2(1 mmol)(端烯不加)，1 mmol烯烃，6 mL水和6 mL叔丁醇，0℃搅拌反应，薄层层析检测反应进程. 反应完全后，加入1.5 g Na2SO3，搅拌1 h，加入10 mL乙酸乙酯，搅拌分层.水层用乙酸乙酯萃取(15 mL×3) ，合并有机层，用2 mol/L KOH 10mL洗涤(端烯不用KOH)，再用水洗至中性，无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯=7∶3)（图3）.

    1.2.6催化反应结果的评价方法催化反应的结果是由反应产物的对映体过量值来衡量的. 本研究所选烯烃经不对称双羟化反应所得手性二醇的对映体过量值是按照［9］由高效液相色谱测定.

    2结果

    2.1手性配体1的波谱数据该物质熔点为110~112℃，总率为60%,［α］20D为+56.6 (c=0.5，CHCl3). IR（KBr）ν（cm-1）：3420，2938，2870，1650，1586，1475. 1H NMR：δ0.99~1.15(m，1 H)，1.29~1.65(m，4 H)，2.45~2.65(m，1 H)，2.85~3.13(m， 4 H)，3.96(s，3 H)，5.35 (m，2 H)，5.95(ddd，J=17.0，10.0，6.5 Hz，1 H)，6.25(m，2 H)，7.35~8.02 (m， 9 H)，8.71 (d，J=4.5，1 H). MS (EI): m/z= 461，322，306，160，82.

    2.2手性配体2的波谱数据该物质熔点为133~135℃，总产率43%. ［α］20D为+250.0 (c=0.5，CHCl3). IR（KBr）ν（cm-1）：3320，2935，1640，1515. 1H NMR：δ0.96~1.09 (m，1 H)，1.30~1.70 (m，4 H)，2.25~2.41 (m，1 H)，2.80~3.15(m，5 H)，5.12 (m，2 H)，5.39 (br s，1 H)，6.95 (m，1 H)，7.25~8.16 (m，9 H)，8.39(d，J=7.6，1 H)，8.89 (d，J=4.1，1 H). MS(EI): m/z = 397，276，262，157，136，105.

    2.3不对称催化反应的结果手性配体1和2在锇酸钾的存在下,对5种烯烃进行了不对称二羟化反应.结果显示，这两种新型手性配体都可以有效地催化不对称双羟化反应，对5种烯烃均表现出高的催化活性(化学产率为87%~95%)和不对称诱导作用(对映体过量值为76%~93%)（表1）.表1手性配体1和2催化的烯烃不对称双羟化反应

    3讨论

    烯烃的不对称双羟化反应经过近十年的已取得重大发展，具有良好催化效果的配体主要是金鸡纳生物碱衍生物类手性配体.在讨论配体的构效关系时， Kolb等［6］曾指出C9位的氧原子对于配体与四氧化锇的结合是必需的，当其被碳原子取代时，配合物稳定性会显著下降. 本研究将金鸡纳生物碱9位氧原子用氮原子取代，并在9N位引入芳香取代基，所得配合物性质稳定，在不对称双羟化反应中亦表现出良好的催化活性和对映选择性.另外，通过对配体1和2的催化反应进行比较，我们也发现喹啉环上的甲氧基有利于提高反应速度和立体选择性，这一结论与Kolb等［7］所揭示的相符.

    总之，本研究以价廉易得的天然金鸡纳生物碱奎宁和辛可宁为原料，以温和的反应条件简便地合成了两种适合不对称双羟化反应的手性配体，为烯烃AD反应的配体家族增加了两个新成员，与Jacobsen等［8］报道的类似配体对氯苯甲酸奎宁酯相比，所得手性配体1和2催化的双羟化反应化学产率高，立体选择性也提高了近10个百分点.

    【文献】

    ［1］ 李月明,范青华,陈新滋.不对称有机反应［M］. 北京：化学出版社，2005: 93-108.

    ［2］  郑虎.药物化学［M］. 5版，北京：人民卫生出版社，2004: 105-110.

    ［3］  Cheng SK, Zhang SY, Wang PA, et al. Homogeneous catalytic asymmetric dihydroxylation of olefins induced by an efficient and recoverable polymerbound ligand QNAQNOPEGOMe［J］. Appl Organometal Chem, 2005, 19: 975-979.

    ［4］  张生勇，郭建全.不对称催化反应［M］. 北京：出版社，2002: 93-95.

    ［5］ Rper S,Franz MH,Hoffmann MR. Preparetion of enantiopure 1azabicyclo［3.2.2.］nonanes functionalized at carbon C3, from cinchonine and cinchonidine［J］. J Org Chem, 2003, 68: 4944-4946.

    ［6］  Kolb HC,Andersson PG,Sharpless KB. Toward an understanding enantioselectivity in the osmium catalyzed asymmetric dihydroxylation Kinetics［J］. J Am Chem Soc, 1994, 116(4):1278-1291.

    ［7］  Kolb HC, van Nieuwenhze MS, Sharpless KB.Catalytic asymmetric dihydroxylation［J］. Chem Rev,  1994, 94: 2483-2547.

    ［8］  Jacobsen EN, Marko I, Mungall WS, et al. Asymmetric dihydroxylation via ligandaccelerated catalysis ［J］. J Am Chem Soc,1988, 110(6): 1968-1970.