单次静滴注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠注射液人体耐受性试验

            作者：罗新民，郭亚权，顾宜，王晓娟，王荣，白娟娟，元英进

【关键词】  注射用头孢噻肟钠;舒巴坦钠;耐受性;健康志愿者

    【Abstract】 AIM: To evaluate the safety of cefotaxime/sulbactam in Chinese healthy volunteers after a single intravenous infusion administration. METHODS: The trial protocol was designed according to the Good Clinical Practice (GCP). After physical examination and laboratory tests were performed, 30 healthy volunteers were divided randomly into 3 groups, including 3.0 g （cefotaxime/sulbactam：2 g/1 g）, 4.5 g （cefotaxime/sulbactam：3 g/1.5 g） and 6.0 g （cefotaxime/sulbactam：4 g/2 g）, with 10 subjects in each group (5 male and 5 female, age range 30 to 39 years). Clinical symptoms, vital signs, routine blood tests, routine urine tests, hepatic function, renal function, blood electrolytes, and electrocardiogram were observed or examined before and after a single intravenous infusion administration of cefotaxime/sulbactam. RESULTS: After a single intravenous infusion of 3-6 g cefotaxime/sulbactam, the vital signs, clinical symptoms and laboratory tests were all in the normal range, and no adverse drug reactions were observed in every healthy volunteer. CONCLUSION: Single intravenous infusion administration of cefotaxime/sulbactam (up to 6 g) in 30 Chinese healthy volunteers is safe and tolerable.

    【Keywords】 cefotaxime; sulbactam; tolerance; healthy volunteers

    【摘要】 目的：在健康志愿者中评价单剂量静滴注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的安全性、耐受性. 方法：根据新药临床试验指导原则, 将经体检及实验室检查,各项指标均在正常范围内的30名健康成人随机分配至低剂量为3.0 g（头孢噻肟钠2 g和舒巴坦钠1 g），中剂量为4.5 g（头孢噻肟钠3 g和舒巴坦钠1.5 g）；高剂量为6.0 g（头孢噻肟钠4 g和舒巴坦钠2 g）的3个剂量组,每组10名受试者,男女各半，年龄30～39岁. 观察指标为临床症状、生命体征、心电图、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等. 结果：单次静滴注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠3～6 g,志愿者体温、脉搏、呼吸频率、血压、心电图、血常规、肝功能、肾功能、电解质等各项指标测定值均在正常范围内，用药前后比较差异无统计学意义（P>0.05）, 所有受试者均无不良反应发生. 结论：单次静滴注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠最大剂量至6 g比较安全、耐受性较好.

    【关键词】 注射用头孢噻肟钠;舒巴坦钠;耐受性;健康志愿者

      0引言

    注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠抗菌复合药物是一类化学新药. 头孢噻肟钠属第三代半合成头孢菌素类，其抗菌谱广，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、需氧菌和某些厌氧菌均有较好的抗菌活性，特别对革兰阴性菌的杀灭作用更强［1］. 随着头孢噻肟在临床的广泛使用，许多临床病原菌对头孢噻肟产生耐药性而导致临床方案的失败［2］. 这些治疗的失败通常是由细菌产生的β内酰胺酶造成的. 细菌产生的β内酰胺酶导致头孢噻肟结构中β内酰胺环被水解破坏. 针对临床中耐药菌株日渐增加的情况，临床上采用不可逆的竞争性β内酰胺酶抑制剂作用于β内酰胺酶的活性部位，使其失活. 舒巴坦为半合成β内酰胺酶抑制剂,与头孢噻肟合用时出现协同作用，可以增强头孢噻肟对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性，使对头孢噻肟耐药的细菌的最低抑菌浓度下降到敏感范围之内［3-4］. 体内抗菌试验也表明,注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的抗菌活性对产酶的金葡萄球菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染小鼠的作用,明显优于单组分头孢噻肟钠［5］.

    经国家药品监督管理局的批准(临床研究批件号：2005L00727)，我们对静滴注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠进行耐受性临床试验，旨在了解中国人对该药的耐受性和安全性，为确定II期临床试验的安全给药范围提供依据.

    1材料和方法

    1.1药品注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠(2∶1)，规格为1.5 g/瓶，批号为040615. 由湘北威尔曼制药有限公司提供.

    1.2给药途径药物用生理盐水100 mL稀释后，在0.5 h内静脉滴注.

    1.3受试者选择标准入选标准：受试者接受全面体检，测量身高、体质量、脉搏、呼吸频率、血压、心电图、胸透、血常规、肝功能、肾功能、电解质、尿常规等实验室检查，选择年龄30～39岁，体质指数(BMI)在19～24以内的体检结果正常、依从性好的志愿者. 按照赫尔辛基宣言和GCP指导原则,试验前,受试者需获得关于研究的性质、目的、受益和风险的相关信息资料,并自愿签署书面知情同意书,允许其中途退出试验. 试验前试验方案需获得伦理委员会审查通过. 淘汰标准:既往患有重病;有药物或食物过敏史; 3 mo内用过已知对某脏器有损害的药物或目前正在使用药物者;滥用药物;4 mo内参加过药物试验;嗜酒、吸烟;妊娠或月经期、哺乳期妇女;在筛选中,实验室资料和全面体检发现存在有临床意义的异常者.

    1.4试验设计

    1.4.1剂量设置头孢噻肟钠对成人轻、中度感染的每日常用剂量为2～6 g，舒巴坦钠的每日最大推荐剂量为4 g. 根据本复方制剂有关临床前研究资料及所含两种药物临床常用剂量资料，设计注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠低剂量为3.0 g（头孢噻肟钠2 g和舒巴坦钠1 g），中剂量为4.5 g（头孢噻肟钠3 g和舒巴坦钠1.5 g）；高剂量为6.0 g（头孢噻肟钠4 g和舒巴坦钠2 g）. 采用随机化设计方法,将入选30名受试者分配至低中高剂量组,每组10名,男女各半. 只有当充分审核低剂量组的安全性和耐受性资料后,才可开始下一组剂量的给药. 每位受试者只接受一次试验. 每个剂量组要在前一剂量组试验结束后至少48 h后才能进行试验. 如果没有出现明显的不可耐受的临床不良反应或有临床意义的实验室检查异常,耐受性试验将持续进行. 如果出现以上任何情况,需迅速给予治疗,并停止进一步增加剂量试验时,即迅速通过电话将不良事件报告国家药品临床研究基地和伦理委员会、国家药品监督管理局ADR监察中心及申办单位.

    1.4.2观察指标全部受试者均在临床药理基地Ⅰ期试验病房住院观察,统一膳食、定时监测. 给药前受试者将进行全面体检,包括测量体温、脉搏、呼吸频率、血压、心肺检查等; 给药后密切观察受试者神经、呼吸、泌尿、消化等系统的体征和主诉症. 给药前1 d及给药结束后第1日和第3日受试者将接受血常规检查、血生化检查(包括GPT，GOT，ALP，γGT，LDH，Cr，BUN，总胆素、尿酸、血糖、甘油三酯等)、尿常规检查、粪常规检查和肝、肾功能，心电图检查. 整个试验过程中记录不良事件.

    1.4.3追踪随访如果发现有临床意义的异常表现或实验室检查结果,给药7 d后,要随访复查异常项目是否恢复正常.

    统计学处理： 将受试病例资料经核对无误后录入机,建立数据库. 数据用x±s表示，用SPSS 10.0软件处理数据，对各剂量组入选者各项临床指标和实验室指标给药前、给药前后差值及给药后的组间差异等分别进行方差分析，P<0.05表示差异有统计学意义.

    2结果

    2.1受试者一般状况及分析各剂量组间可比性分析见表1. 各组入选受试者年龄、身高、体质量、体温、脉搏、呼吸频率、卧立位血压、血常规、肝功能、肾功能、电解质及心电图等各项指标测定值均在正常范围内,极少数化验指标组间差异有统计学意义,但均在正常范围内,无临床意义. 各组入选受试者条件均衡,具较好的可比性.表1耐受性试验受试者一般状况(略)

    2.2各项观察指标的结果及分析给药前后进行了三次全面检查，所有受试者均无异常发现，各项生命体征平稳，试验前后体检心电图、血、尿、粪常规均正常，肝、肾功检查也无异常值，部分体检结果见表2.

    2.3不良反应观察受试者均无不良反应发生.

    3讨论

    复方抗生素的研究与开发是我国抗生素开发领域的热点［6］. 头孢噻肟钠与舒巴坦钠分别使用时副作用发生率低，主要有过敏反应，瘙痒、荨麻疹、药热、嗜酸性粒细胞增多等，偶见暂时性中性粒细胞减少，表2受试者试验前后部分体检结果略)血小板减少，静滴给药可发生静脉炎. 小鼠急性毒性试验结果表明：一次静脉注射用头孢噻肟钠/舒巴坦钠的LD50>6 g/kg;静脉注射用头孢噻肟钠的最大耐受剂量为8 g/kg;静脉注射用舒巴坦钠的LD50为6.06 g/kg. 小鼠一次静脉注射复方注射用头孢噻肟钠/舒巴坦钠的急性毒性介于单方注射用头孢噻肟钠和舒巴坦钠之间［7］. 头孢噻肟钠与舒巴坦钠合用对人体是否有毒性，这是我们的研究目的.

    本试验我们对注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠进行了在健康志愿者中的单次静滴后的安全性、耐受性研究,试验结果表明，注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠3个给药剂量（3.0，4.5和6.0 g）均为健康受试者良好耐受，给药前后主要体检指标无明显变化，也无不良反应发生，最大耐受剂量为6 g/次. 因此该制剂的Ⅱ期临床试验剂量静滴6 g/次以内时安全性良好. 以上结果是观察健康志愿者得到的，在患者身上可能会有不同反应,在Ⅱ期临床使用期间，应注意进一步观察不良反应，并根据微生物学和药代动力学结果确定临床用药剂量和间隔.

    【】

    ［1］ Barry AL, Brown SD. Revision of quality control limits for cefotaxime disk susceptibility tests［J］. Clin Microbiol Infect，2000,6(5):285-286.

    ［2］ Cheung TK, Chu YW, Chu MY, et al. Plasmidmediated resistance to ciprofloxacin and cefotaxime in clinical isolates of salmonella enterica serotype enteritidis in HongKong［J］. J Antimicrob Chemother，2005,56(3):586-589.

    ［3］ 张永龙,李家泰. 舒巴坦与第三代头孢菌素联合对第三代头孢菌素耐药菌的体外抗菌作用研究［J］.中国临床药杂志,2000,16(5):323-326.

    ［4］ 金冬岩,李娜,张智洁,等. 头孢噻肟与舒巴坦不同配比的体外抗菌活性［J］.实用药物与临床,2005,8(4):53-54.

    ［5］ 符健,邢增术,邢桂兰.注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的体内抗菌作用研究［J］. 海南大学学报(版)，2004,22(2):167-169.

    ［6］ 王涛,张克坚. 对复方抗生素研发及评价的探讨［J］.中国临床药理学杂志,2003,19(6):467-470.

    ［7］ 张淑华,欧真容,黄秀华,等. 舒巴坦钠与第三代头孢菌素头孢噻肟钠联合用药的体内外抗菌作用［J］.四川生理科学杂志,2003,25(4):177.