依达拉奉对脑梗死患者血清中TNF

【关键词】  脑梗死；,依达拉奉；,TN

   【Abstract】 AIM: To explore the effect of edaravone on the serum levels of TNFα and IL8 in patients with  cerebral infarction. METHODS: A total of 82 cases with cerebral infarction were divided randomly into control group (40 cases) and edaravone group (42 cases). All cases were given routine treatment, and the edaravone group were added with  edaravone 30 mg, twice daily for 14 d IVGTT. The serum levels of TNFα and IL8 and clinical outcome were investigated before and 15 d after treatment. RESULTS: The therapeutic efficacy (86.49%) of edaravone group 15 d after treatment was significantly better than that of control group （62.86%, P<0.01）, and the serum levels of TNFα and IL8 in the edaravone group were lower than those of control group ［TNFα (ng/L) 6.3±1.3 vs 10.2±3.0, IL8 (ng/L) 10.2±3.0 vs 100.3±34.5, P<0.01］. CONCLUSION: Edaravone can reduce the injury of ischemic brain and improve therapeutic efficacy, probably by inhibiting  the production of TNFα and IL8 and stopping the leukocytes from infiltrating into ischemic region.

   【Keywords】 cerebral infarction； Edaravone； tumor necrosis factorα； interleuken8

   【摘要】 目的:探讨依达拉奉对脑梗死患者血清中肿瘤坏死因子（TNFα）和白介素8（IL8）的影响. 方法：82例脑梗死患者随机分为对照组（常规）和依达拉奉组（依达拉奉＋常规治疗, 生理盐水100 mL加入必存30 mg，2次/d,连续14 d，静脉点滴），检测治疗前和治疗后患者血清中TNFα和IL8浓度的变化及两组的疗效. 结果：治疗前依达拉奉组与对照组比较，血清中TNFα和IL8浓度差别无统计学意义（P=0.09和P=0.11）. 治疗后依达拉奉组血清中TNFα［(6.3±1.3) ng/L］和IL8［(63.2±28.7) ng/L］浓度较对照组［(10.2±3.0) ng/L和(100.3±34.5) ng/L］显著下降（P<0.01）；依达拉奉组总有效率86.49%，对照组62.86%，两者差异有统计学意义（P<0.01）. 结论： 早期对脑梗死患者进行依达拉奉治疗可以减轻缺血脑细胞的损害、有利于病情的康复，其对脑缺血神经元的保护机制可能与抑制TNFα和IL8的产生、阻止白细胞向梗死区的浸润有关.

   【关键词】 脑梗死； 依达拉奉； TNFα； IL8

    0引言

   脑血管病是中老年的常见病和多发病，致死率约占所有疾病的10％，50%～70％的存活者遗留有严重残疾. 而脑梗死约占脑血管病的70％，受到了人们极大的关注. 近年来研究表明脑缺血再灌注后炎症反应是继发性脑损伤重要原因之一，缺血后早期血清中细胞因子对白细胞的激活及白细胞向病灶部位的趋化起重要作用. 我们测定了脑梗死患者依达拉奉治疗前后血清中TNFα和IL8的含量变化,探讨了依达拉奉对脑梗死的疗效和治疗机制.

   1对象和方法

   1.1对象200407/200508我院神经内科住院治疗的脑梗死患者82例（发病6~24 h），经签署知情书，同意入组治疗. 所有入组患者均经头颅CT或MRI证实，排除感染、肿瘤和免疫系统疾病，诊断符合1996年全国脑血管病学术会议制定的诊断标准［1］. 随机分为两组，并按照我国第四次脑血管病学术会议制定的临床神经功能缺损评分标准，纪录神经功能缺损评分. ①依达拉奉组：42（男22,女20）例，年龄41～80（平均60.9±8.3）岁，神经功能缺损评分14～39（平均25.4±6.7）. ②对照组：40（男19，女21）例，年龄40～80（平均61.5±7.6）岁，神经功能缺损评分15～41（平均24.7±5.8）. 两组之间神经功能缺损评分t检验具有可比性（P>0.05).

   1.2方法对照组治疗给予常规治疗即肠溶阿司匹林（75~100 mg/d）抗血小板聚集、胞二磷胆碱（0.75加入生理盐水250 mL，1次/d，连续14 d，静脉点滴）脑保护治疗和银杏叶针剂（10 mL加入生理盐水250 mL，1次/d，连续14 d，静脉点滴）治疗. 依达拉奉组在对照组的基础上加用依达拉奉治疗，患者入院后即给予江苏先声药业生产的依达拉奉30 mg加入生理盐水100 mL，2次/d, 连续14 d. 在治疗前和15 d后分别于空腹状态下抽取肘静脉血3 mL，室温下静置40～50 min，然后离心3000 r/min,分离血清于-40℃冰箱中保存待测. 冷冻血清标本收集齐全后，严格按照试剂盒的要求采用双抗体夹心Elisa法分批分别测定每份血清的TNFα和IL8浓度（试剂盒购自晶美公司），先绘出各自的标准曲线，依据标准曲线换算出每mL血清中各细胞因子的含量水平.

   治疗15 d后两组患者均进行疗效评定. 疗效评定标准参照全国第四届脑血管病学术会议所定标准［2］. 基本痊愈：功能缺损评分减少91%～100%；显著进步：功能缺损评分减少46%～90%；进步：功能缺损评分减少45%～18%；无变化：功能缺损评分减少或增加17%以内；恶化：功能缺损评分增加18%以上；死亡.

   统计学处理： 采用统计软件SAS6.12，所有实验数据均用x±s表示, 组间比较用重复测量方差分析及两样本t检验，等级资料采用秩和检验进行统计学处理.

   2结果

   2.1两组患者血清TNFα和IL8浓度的比较治疗前两组血清浓度TNFα(P=0.09)和IL8(P=0.11)无明显差别，治疗后依达拉奉组明显低于对照组(P<0.01). 而两组治疗后TNFα和IL8浓度均较治疗前有明显降低（P<0.01，表1）.表1两组血清TNFα和IL8水平的比较

   2.2两组疗效比较依达拉奉组的疗效明显优于对照组，显效率（基本痊愈＋显著进步）分别为59.46%和40.00%，依达拉奉组和对照组总有效率（基本痊愈＋显著进步+进步）分别为86.49%和 62.86%，两组差异有统计学意义（P<0.01，表2）.

   3讨论

   近年来的基础和临床研究表明缺血性脑损伤均表2两组疗效比较伴发炎症反应，此反应是由多种细胞因子介导的一种连锁反应. 研究表明在脑梗死发生12 h之内外周血白细胞就已经迁移到脑实质之内［3］，任何原因导致的组织应激都伴有TNFα的生成和释放. 脑缺血后，缺血局部的星型胶质细胞、小胶质细胞等组织细胞被激活合成并释放TNFα，有研究表明脑缺血后TNF的表达具有神经毒性作用，但不一定是直接损伤作用，而是通过其它组织因子的生成和释放，引起缺血性神经组织损伤［4］. 在缺血性脑血管病中，TNFα水平突然急剧升高，触发了有害的神经毒性连锁反应. TNFα能通过促进凝血，增加内皮细胞通透性，诱导黏附分子的产生，加重组织损害，还可释放氧化酶、蛋白酶等，引起继发性脑损伤. Lavine等［5］预先静脉内给予 TNFα中和抗体，可明显减轻皮层和皮层下的损伤，提高再灌注时的脑血流，同时改善神经功能. IL8是重要的细胞趋化因子，体外实验表明IL8对中性粒细胞有强力趋化和活化作用，包括诱导细胞形态的变化、脱颗粒、溶菌体酶释放、诱导呼吸爆发、超氧化酶和过氧化氢的产生；同时促进中性粒细胞浸润及黏附分子的表达［6］. 樊栋良等［7］发现在脑梗死患者血清中IL8的浓度明显增高. 依达拉奉是一种小分子的自由基清除剂，其血脑屏障穿透率据估算约为60％，静脉给药之后可以清除大脑内的具有高度细胞毒性的羟自由基［8］,具有自由基清除和抑制脂质过氧化的作用,可以抑制脑细胞的过氧化作用和延迟性神经细胞死亡，在各种脑缺血模型中显示出对脑缺血有着非常好的保护作用［9］.

   本实验结果表明，依达拉奉组的患者的神经功能的恢复明显优于对照组，且依达拉奉组患者血清中TNFα和IL8较对照组明显的下降, 这就提示我们对脑梗死患者在急性期尽早应用依达拉奉可以显著地改善其神经功能缺损，有利于患者的康复，其机制不仅是具有清除自由基和抑制脂质过氧化的作用，还可能与其有效降低细胞因子的产生、阻止中性粒细胞的趋化和活化有关.

   【】

   ［1］ 全国第四届脑血管病学术会议. 各类脑血管病诊断要点［J］. 中华神经科杂志,1996,29(6):379-380.

   ［2］ 全国第四届脑血管病学术会议. 脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准［J］. 中华神经科杂志,1996,29(6):381.

   ［3］ Garcia JH,Liu KF,Yoshida Y, et al. Influx of leukocytes and plateles in an evolving brain infarct(wistar rat) ［J］. Am J Pathol, 1994, 144(1):188-199.

   ［4］ Yang GY, Schieike GP, Gong C, et al. Expression of yumor necrosis factoralpha and intercellular adhesion molecule1 after cerebral ischemia in interleukin1 beta converting enzyme deficient mice［J］. J Cereb Flow Metab, 1999, 19(10):109-117.

   ［5］ Lavine SD，Hofman FM, Zlokovic BV. Circulating antibody against tumor necrosis factoralpha protects rat brain from reperfusion injury［J］. J Cerebr Blood Flow Metab， 1998，16（1）：52.

   ［6］ Yamasaki Y, Matsuo Y, Matsuura  N, et al. Transient increase of cytokininduced neutrophil chemoattractant， a menmber of the interleukin8 family，in ischemic brain areas after ischemia in rats［J］. Stroke,1995,26(1):318-323.

   ［7］ 樊栋良，吴秋义，叶志刚，等.  急性脑梗死患者血清IL8水平的研究［J］. 血液流变学杂志，2003，13（1）55-56.

   ［8］ 杨政, 吴玉林.  急性脑梗死的新型脑保护药依达拉奉［J］.  中国新药杂志,2002,11(12):911-913.

   ［9］ 顾学兰，丁新生，狄晴，等.  依达拉奉注射液治疗急性脑梗死的临床疗效评价［J］.  中国新药杂志,2005,2(24):113-116.