替硝唑口腔贴片治疗牙周炎的临床疗效及安全性

【关键词】  替硝唑；牙周炎；临床试验

      　Efficacy and safety of tinidazole adhesive tablet in the treatment of periodontitis

     【Abstract】 AIM: To evaluate the efficacy and safety of tinidazole adhesive tablet in the treatment of periodontitis. METHODS: In the randomized, double blind, parallelgroup, controlled and multicenter study, 160 adult cases of periodontitis were divided evenly into experimental group and control group. The former was treated with tinidazole adhesive tablet (TAT, 5 mg/piece) and the latter with oral tinidazole tablet (OTT, 500 mg/piece). TAT was adhered onto the buccal gingival surface facing to the cheek between every 2 adjacent premolars and molars following mouth washing after breakfast and after dinner (1 piece per tooth, 2/d). OTT was given at 2 pieces per day respectively after breakfast and after dinner. TAT placebo was administered in control group and OTT placebo in experimental group in the same manner (2 pieces per day, respectively after breakfast and after dinner). The treatment was lasted for 5 d. Before and after treatment sulcus bleeding index (SBI), pocket depth (PD), tooth mobility (TM) and plaque index (PLI) were measured, subgigival bacteria flora (SBF) was examined, blood routine tests, liver function tests and renal function tests were conducted. RESULTS: Treatment was completed in 75 and 70 cases in the experimental and control groups respectively. The distribution of age, sex, nationality and occupation in the 2 groups were not significantly different (P＞0.05). Before treatment, no statistic difference was found in SBI, PD, TM，PLI, SBF positive rates and SBF (CFU/mL) between the 2 groups (P＞0.05). After treatment, in the experimental and control groups the total score of clinical examination decreased by 20.72±8.27 and 18.83±9.88 （P＞0.05）, the bacteria clearance rates were 54.7% and 60.0%（P＞0.05），the effective rates 61.33% and 54.29% （P＞0.05), respectively. SBI, PD, TM, PLI and SBF were decreased in both groups（P＞0.05 between 2 groups, P＜0.01 between pre and posttreatment). The incidence of adverse events in both groups was 7.5%， the drugrelated adverse event 5%. No severe adverse events occurred. All data of blood routine tests, liver function tests and renal function tests were in normal range before and after treatment. CONCLUSION：TAT is effective and safe in the treatment of periodontitis.

    【Keywords】 tinidazole; periodontitis; clinical trails

    【摘要】 目的：研究替硝唑口腔贴片牙周炎的疗效及安全性. 方法：采用随机双盲双模拟平行对照多中心临床试验方法，将160例牙周炎受试者平均分为试验组和对照组. 试验组受试者使用替硝唑口腔贴片（5 mg/片），每牙位1片，2次/d，于早餐和晚餐后并漱口后将药片贴敷于2个观察牙位（磨牙或前磨牙）颊侧正中牙龈表面；口服替硝唑口服片剂赋型剂，2次/d，每次1片，分别在早餐和晚餐后服用. 对照组受试者使用替硝唑口腔贴片赋型剂，用法用量与试验组相同；口服替硝唑口服片剂（500 mg/片），1片，2次/d，分别在早餐后和晚餐后服用. 用药5 d. 用药前后分别检查龈沟出血指数（SBI)，菌斑指数(PLI)，牙周袋深度（PD），牙松动度(TM)，测定龈下菌斑菌群，进行血常规、尿常规、肝功、肾功检验. 结果：试验组和对照组完成试验的病例数分别为75和70，两组受试者年龄、性别、民族、职业、临床指数基线检查计分、用药前细菌检测阳性率差异均无统计学意义（P＞0.05）. 治疗后试验组和对照组临床检查总计分减少率（%）分别为20.72±8.27和18.83±9.88（P＞0.05）;龈下菌斑细菌清除率（%）分别为54.7和60.0（P＞0.05）;总有效率（%）分别是61.33和54.29（P＞0.05）. 两组SBI,PLI,PD,TM计分以及龈下菌斑菌群cuf/mL总数明显下降（P＜0.01），两组之间下降率差异无统计学意义（P＞0.05）. 试验组和对照组不良事件的发生率均为7.5%，与研究药物有关的不良事件发生率在两组均为5%, 无严重不良事件. 两组受试者治疗前后血常规、尿常规、便常规、血生化指标都在正常值范围内. 结论：替硝唑口腔贴片用于治疗牙周炎是安全有效的.

     替硝唑广泛用于治疗厌氧菌感染、贾第虫病和阿米巴病，在牙周病治疗中也取得一定疗效［1-3］. 我国成年人牙周炎患者高达人群的70％，细菌（尤其是厌氧菌）感染是牙周炎发病的始动因素，控制厌氧菌感染是治疗和预防牙周炎的主要措施之一. 国内治疗牙周病的药物主要有替硝唑和甲硝唑的口服片剂、注射剂和自制的含漱剂、膜剂、棒剂和糊剂等，替硝唑的疗效高于甲硝唑［4-5］. 口腔贴片以生物可粘性聚合物作为药物载体，起效快、用药量少、给药方便、无首过效应. 本研究根据国家药品监督管理局新药临床研究批件2002HL0330号，其研究方案得到第四军医大学医学伦理委员会批准，受试者签署了知情同意书. 通过Ⅱ期临床试验，旨在观察替硝唑口腔贴片治疗牙周炎的临床疗效及安全性.

    1材料和方法

    1.1材料

    1.1.1牙周炎诊断标准以下①～③项中必须同时具备2项：①牙周袋形成，深度≥3.5 mm；② X线检查显示骨吸收＞Ⅰ°；③牙龈炎症； ④牙周袋溢脓；⑤牙齿松动.

    1.1.2纳入标准性别不限，年龄18～65岁；全口存留牙＞8个，至少有两个象限各存牙＞2个（其中至少包含1个磨牙或前磨牙）；观察牙位临床诊断为牙周炎.

    1.1.3排除标准伴有严重系统性疾病；孕妇及哺乳期妇女；有药物过敏史者及2 wk内使用过抗生素或激素类药物者；在2 wk内进行过牙周洁治或手术治疗者；3 mo内参加过其他试验性药物临床观察者.

    1.1.4病例淘汰标准不能遵从医嘱按规定用药；观察期内使用了其它抗菌药物；自行退出者；出现严重不良反应由研究者要求中止者.

    1.1.5试验药替硝唑口腔贴片，批号20031006，吉林省药物研究所生产，5 mg/片，检验报告书编号：0132. 试验药赋型剂，规格与替硝唑口腔贴片相同，但不含替硝唑，批号20031010，检验报告书编号：0133.

    1.1.6对照药替硝唑口服片剂，国药准字H21022152号, 中日合资大连光彩制药有限公司生产, 500 mg/片. 对照药赋型剂，规格与替硝唑口服片剂相同，但不含替硝唑.

    1.2方法

    1.2.1分组按随机双盲双模拟平行对照临床试验进行设计，借助SAS统计分析系统产生随机数字表对药物进行设盲编码，按受试者纳入的时间顺序依次发给药物. 试验组（贴片组）、对照组（口服组）病例数各80例，由三家医院共同完成.

    1.2.2药物使用及治疗本段中“贴片”指替硝唑口腔贴片或其赋型剂，“口服片”指替硝唑口服片剂或其赋型剂. 受试者使用贴片，每牙位1片，2次/d，于早餐和晚餐后并漱口后将药片贴敷于观察牙位的颊侧正中牙龈表面；口服片，1片，2次/d，分别在早餐和晚餐后服用, 5 d. 试验期间受试者忌用药物牙膏或含药物的漱口水.

    1.2.3疗效观察与评价①观察牙位,对每例受试者观测2个牙位，必须是磨牙或前磨牙，位于不同的两个象限各1个牙位，同期用药和进行检测, 牙位之间各项检测指标不进行统计分析；②临床检测指数：龈沟出血指数(SBI)，菌斑指数(PLI)，牙周袋深度（PD），牙松动度(TM)检测及计分按照临床常规进行［6］. 就诊当日（第1日）进行基线检查，第6日进行终点检查，③ 龈下菌斑菌群测定：样本采集、接种、培养和细菌鉴定按口腔微生物常规检测技术进行［7］ ，需氧培养物按常规的表型鉴定，厌氧培养物按Bergeys系统细菌学鉴定标准完成，计数每一样本的总菌落数（cuf/mL）. 用药后细菌清除率定义为龈下菌斑菌群检出的可疑致病菌细菌株数减少的受试者人数， 分为清除、 部分清除、 未清除和替换（用药后出现的新可疑致病菌替代了原有可疑致病菌） 4种情况.

    1.2.4疗效判断显效：终点检查临床检测总记分值比治疗前减少≥60％，菌斑菌斑细菌清除率≥60％；有效：终点检查临床检测总记分值比治疗前减少≥20％，但＜60%，菌斑细菌清除率≥20%，但＜60％；进步：终点检查临床检测总记分值比治疗前减少≥10％,但＜20%，菌斑细菌种类未增加；无效：终点检查时临床检测总记分值比治疗前减少＜10％，菌斑细菌种类增加. 以显效和有效相加综合疗效有效率.