迫症患者中枢单胺类递质及神经肽研究进展

【关键词】  强迫症；脑脊液；单胺神经递质；神经肽

　　【关键词】 强迫症；脑脊液；单胺神经递质；神经肽

　　对强迫症(obsessivecompulsive disorder,OCD)患者进行脑影像学、神经化学、精神药等方面的研究均支持强迫症具有大脑5羟色胺（5HT）功能的异常和脑神经肽的变化。但研究大多是检测患者外周体液（如血、尿等）中的5HT及其代谢产物的含量，结果尚不一致。本文就有关中枢（脑脊液CFS）单胺神经递质和神经肽（P物质）与OCD的相关研究结果予以综述。

　　1 5HT与强迫症

　　研究证明脑脊液中单胺类神经递质的含量不但极低，而且正常人群之间差别很大，存在着昼夜节律的变化。基于上述缘由，认为抽取某人群某一时段的CFS进行神经递质及其代谢产物浓度的测验有一定的局限性。如Kennedy JS于2002年对12名健康自愿者进行研究，用1ml・10min的速度连续收集被试者24h的侧卧位CFS，测量其单胺神经递质色氨酸(tryptophan，TRP)及其代谢产物5羟吲哚乙酸（5hydroxy indoleacetic acid, 5HIAA）的浓度。结果显示，CFS中TRP和5HIAA的浓度在昼夜之间存在明显差异，两者可相差4～5倍。同一研究显示，不同个体之间TRP和5HIAA的浓度也存在较大差异［1］。然而，到目前为止还不能直接测定中枢5HT神经元的功能状态。尽管5HT在CFS中的含量甚微且不稳定，用测定CFS中5HIAA的含量作为中枢5HT神经元的活动标志可靠性有限，可至今仍然是研究活体的主要方法之一。

　　OCD患者CFS中5HIAA的含量自上世纪80年代起受到重视，以后有不少研究报道，但结果不一致。如Thoren（1980年）对24例未经的OCD患者的研究结果显示，患者CFS中5HIAA的含量与正常对照组比较差异无显著性［2］。Leckman JF（1995年）对39例强迫症，33例Tourette's综合症和44例正常对照组的研究发现，OCD患者与Tourette's综合症和正常人群比较，三组受试者CFS中的5HIAA浓度均无显著性差异［3］。但是1985年Insel等［4］曾对8例OCD患者的研究发现，患者CFS中5HIAA的含量高于正常对照组。Kruesl在1990年对43例儿童强迫症的研究也发现患者CFS中5HIAA的含量高于正常对照组。然而，也有小样本的研究结果提示，患者CFS中5HIAA的含量低于正常对照组［5］。国内资料显示，41例病程较短的OCD患者CFS中5HIAA的含量显著高于对照组, 非手术组患者用药物治疗和20例病程较长，且药物治疗效果欠佳的患者进行手术治疗，结果发现，治疗前非手术组患者CFS中5HT及5HIAA含量术后水平显著降低［6］。

　　精神药理学研究表明，经氯丙咪嗪治疗后，强迫症患者CFS中5HIAA的含量明显下降，而且强迫症状的改善与5HIAA的下降呈正相关。如Thoren（1980年）的研究结果提示，虽然较严重的OCD儿童患者CFS中5HIAA的含量不高（与对照组相比），但经氯丙咪嗪治疗3w后，CFS中5HIAA含量明显下降［2］。Swedo等［7］对儿童青少年强迫症的研究发现，在治疗前CFS中5HIAA含量与强迫症状的评分呈正相关，治疗过程中5HIAA含量的下降与症状评分呈正相关。

　　Baumgarten（1998年）综述15a来的研究结果后认为，OCD患者CFS中5HT的代谢产物5HIAA的含量研究不一致，与正常对照组比较有高有低或无差异。这些结果提示强迫症患者有中枢5HT神经功能的异常活动，但不同亚型的OCD，或者是否合并有抑郁症等，致使患者中枢5HT的异常活动可能有所不同，其异常的性质有待进一步的研究。但有两点是一致的，一是OCD患者CFS中5HT的代谢产物5HIAA的含量有异常改变；二是治疗显效的患者，治疗前CFS中5HIAA的含量高于治疗无效者，治疗后5HIAA的含量显著下降，这也提示抗强迫药物的作用机制可能与降低CFS中5HIAA含量有关［8］。

　　2 多巴胺（DA）与强迫症

　　5HT神经功能异常假说在OCD发病中占有重要的地位，相关的研究也较多，但仅能说明部分OCD的病理基础，还存在一些难以用5HT假说解释的地方。如临床实践中发现部分OCD患者治疗效果欠佳甚至无效。很多研究证实5HT再摄取抑制剂（SSRIs）对强迫症虽然有效,但有效率仅为40～60%。Stein D（2001年）近20年的后发现，SSRIs治疗OCD的有效率为50～60%；部分用SSRIs疗效欠佳的OCD患者合用多巴胺受体阻滞剂如氟哌啶醇等药物后可改善部分症状［9］；还有报道用5HT递质的耗竭药物并不能恶化强迫症状,却可以部分逆转伴有强迫症状的抑郁症患者的抑郁症状［6］。迄今为止，OCD患者CFS5HT代谢产物和药物激发试验的研究结果并不一致,不是所有的研究结果都支持5HT系统在OCD发病中发挥独特作用。上述诸多研究提示OCD的发生还可能涉及5HT能以外的神经生化异常。

　　对OCD动物模型的研究显示：DA可导致动物产生刻板行为。有研究证实长期给老鼠服用DA拮抗剂喹吡罗会产生强迫性核查，氯丙咪嗪能延迟但不能阻止喹吡罗效应的，而单胺氧化酶抑制剂(MAOI)不但能阻止喹吡罗效应的发生,而且反转已经出现的强迫核查行为，这说明DA在OCD的发病中发挥重要作用，MAOI可能是取代喹吡罗结合位点发挥作用的［10］。另外,Harvey等给豚鼠口服肌醇12w后,豚鼠出现自动行为和刻板行为,同时测出服用肌醇使纹状体D2受体密度升高,5HT受体密度增加却不明显。这提示D2受体密度上调在肌醇诱发行为反应中发挥重要作用。近年来以SSRIs对不同疾病的共同疗效作为证据,从而提出强迫谱系障碍（Obsessivecompulsive related disorders,OCRDS），认为这类疾病具有共同的病理生理基础。有较多的精神障碍和躯体障碍可能与OCD相关联,相互间具有多方面的相似性。迟发性运动障碍（TD）系OCRDS的一种，Hyde和Weinberger(1995年)在对TD的研究中发现,DA受体阻滞剂治疗TD有效,激动剂却能恶化患者的抽动症状；功能性影像证实TD患者纹状体DA递质密度增加,与抽动症状的严重程度呈正相关,死后的尸体解剖发现纹状体DA回收位点增加；同时还发现皮层下脑区5HT及其代谢产物5HIAA水平降低。在此基础上,Stein DJJ(2000年)提出了DA/5HT功能失调的假说,他认为OCSDS的发病是由于中枢DA和5HT功能共同发生异常的结果［9］。有关OCD患者中枢DA神经递质的研究较少，Leckman JF（1995年）的研究提示，OCD患者CFS中高香草酸(homovanillic acid，HVA)与正常对照组比较两者的浓度无差异性［3］。

　　3 脑神经肽与强迫症

　　上述很多研究结果支持OCD患者的发生机制主要与5HT和DA等单氨类神经递质的异常有关，但也有多项证据不支持这个观点。例如某些患者的中枢5HT的异常已经恢复，但临床症状未立即好转，而作用5HT和DA神经递质的药物疗效均不满意。还有研究表明，一些已经治愈的OCD患者急性色氨酸脱失,致使脑内5HT的浓度急剧下降，但不会诱发患者的强迫症状等［12］。近年来的研究发现，OCD患者存在有精氨酸血管加压素（AVP）、催产素(OC)、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、生长抑素(SS)和阿片肽(OP)等多种脑神经肽的异常。

　　3.1 AVP 

　　自1978年Delanoy等报道中枢AVP的改变与OCD的症状有关以后，AVP的研究渐受到人们的重视。后来的一些研究结果证实AVP与动物的记忆有关，AVP的功能改变可产生强迫症状。如De Wide等发现增加动物中枢的AVP能增强其记忆中的认识和回忆功能，抑制操作实验的遗忘。Baratti等1989年报道给动物中枢注射AVP后可提高实验动物的记忆能力。Elkabir等给实验老鼠的脑室和杏仁核内注入AVP后，能增加实验老鼠的自我梳理行为，因而推测人类反复洗手与动物的自我梳理具有相同的强迫特征，认为这些行为的产生可能与中枢的AVP增加有关。Altemus等［12］报道OCD患者CFS中基础AVP的水平较正常人为高。

　　Baumgarten的研究提示OCD患者CFS中AVP的水平异常升高，应用氯丙咪嗪、氟西汀等药物治疗后可明显下降［9］。Swedo等［8］对43例儿童及青少年OCD患者的研究显示，强迫症状的严重性与CFS中AVP的浓度呈负相关，CFS中AVP与催产素的比率也与强迫症状呈负相关。但也有不同的结果，如Leckman等［13］人的研究提示OCD患者CFS中AVP的水平与正常对照组比较无差异性。

　　3.2 OC 

　　OC又被称为遗忘神经肽。有研究提示，部分OCD患者的强迫怀疑和强迫检查可能是OC系统功能失调的表现之一。如Ansseau等报道一个男性患者口服OC(8.4~16.8IU・d-1)4w后症状明显改善，但是此结果未得到其他研究者的重复。在动物实验中，给老鼠中枢注射OC后可增加实验老鼠肛门和生殖器的梳理行为，而在周围血中注射OC不增加动物的梳理行为。因此，研究者认为中枢OC的浓度增加可能导致和加强个体的某些强迫观念，而外周血中的OC很难通过血脑屏障而发挥其作用［15］。妇女在怀孕期的第3mo和产辱期中各有1次OC的高峰。Epperson的研究结果提示，有18.6%的女性OCD患者的发病与怀孕有关，而73%的女性OCD患者在孕期或产褥期症状明显加重，因此Epperson认为妇女在怀孕期对OC特别敏感，中枢OC与大脑的5HT和DA系统有着密切的关系,从而产生或加重强迫症状［16，17］。Goodman等报道OCD患者耶鲁布朗强迫量表（YBOCS）评分与CFS中OC的水平之间有很高的相关性，不伴抽动行为的OCD患者YBOCS评分与CFS中OC的水平的相关性更高。近期Leckman［14］的研究发现无抽动家族史和个人史的OCD患者CFS中OC水平明显升高。Baumgarten报道经氯丙米嗪或氟西汀等治疗后可纠正患者CFS中OC的水平，从而达到治疗的目的。然而，也有研究显示OCD患者CFS中OC水平与正常对照组比较无差异性［6］。

　　3.3 ACTH、CRF 

　　有动物实验表明，ACTH与小鼠的梳理行为相关，如果将小鼠置于新奇和紧张的环境中，此种相关性更为明显。Jackson认为DA受体拮抗剂能改变小鼠的梳理行为，说明ACTH所诱发的梳理行为并非经内分泌系统而起作用。对OCD患者CFS中ACTH的研究不少，其结果也不一样。如Altemus等［13］发现成人OCD患者CFS中的ACTH的水平明显高于对照组。而Swedo等［7］发现儿童及青少年OCD患者CFS中ACTH的水平与对照组比较均无差异性，CFS中ACTH水平与强迫症状的严重性无相关性。Bailly［18］对OCD患者血浆中ACTH的浓度研究提示，患者与正常对照组比较差异无显著性。上述不同的结果，研究者认为：一是CFS中的ACTH的敏感度不高或病程较长而不能检测出；二是只有局部大脑ACTH的异常对OCD的症状有影响。

　　Elkabir等于1990年报道在动物的脑室内和下丘脑的视旁核注入CRF可以增加小白鼠的自我梳理行为，此种行为的多少与注入的剂量呈正相关，因此认为OCD与CRF有关。如Altemus等［13］发现成人OCD患者CFS中的CRF水平与强迫症状呈负相关。还有的报道OCD患者经氯丙米嗪等治疗后其CFS中CRF水平下降，但不能肯定CRF与强迫症状的关系［13,19］。多数学者解释OCD患者CFS中CRF的改变是精神症状和因为腰穿等应激所致，认为CRF与焦虑障碍的关系更为密切。