病毒性肝炎、肝癌与肝移植
【关键词】 病毒性肝炎
摘要：原位肝移植已走过42年历程。目前肝移植1年存活率已攀升到88%，手术死亡率已降至0。不伴有肝硬化和能切除的肝细胞癌患者应首选肝切除术；有肝硬化者需行肝移植；晚期肝癌不宜肝移植。手术前、后联合应用乙型肝炎免疫球蛋和拉米夫定，可使患乙型肝炎者接受肝移植的长期疗效与其他肝病受者相媲美。没有肝移植条件的不提倡开展肝移植。
关键词：肝移植；病毒性肝炎；肝细胞癌；暴发性肝功衰竭
Liver transplantation for viral hepatitis and hepatic cancer：Pan Chengen
ABSTRACT: Orthotopic liver transplantation (OLT) has been performed for 42 years. Survival rates have climbed to as high as 88% at 1year and operative mortality rates have dropped to as low as 0%. Liver resection should still be considered the firstline treatment for patients with hepatocellular carcinoma (HCC) in noncirrhotic and resectable livers. Liver transplantation must be the preferred approach for cirrhotic livers. OLT for HCC at a more advanced stage is not indicated. Combination therapy with hepatitis B immune globulin (HBIG) and lamivudine for hepatitis B virus (HBV) patients before and after OLT has been reported a survival benefit as compared to nonHBV recipients. Liver transplantation should not be advocated at the hospitals without primary working conditions.
KEY WORDS: liver transplantation; viral hepatitis; hepatocellular carcinoma; fulminant hepatic failure
1963年Starzl尝试了首例临床肝移植，1967年第一个临床病例获得成功。由于手术、麻醉技术和围手术期处理的进步，强有力的免疫抑制药物(如环孢素、他克莫司、霉酚酸酯)的应用，器官储存方法的改进，对供者和受者选择经验的积累以及新抗生素，特别是抗病毒药物(如更昔洛韦、阿昔洛韦)的临床应用，肝移植的1年存活率已攀升到88%，许多肝移植中心的1年存活率超过90%，手术死亡率下降到0。目前，肝移植已成为终末期肝病的选择，全世界不少肝移植中心几乎每天都在做肝移植。
对于肝移植适应证的选择，可以归纳为两点：①多数肝移植中心，把“肝病患者如不行肝移植，其存活期不到一年”作为肝移植的适应证。然而，对多数患者来说，做出比较准确的判断是非常困难的，而且目前还没有精确的评估指标。有些患者，估计还能存活较长时间，说不定会突然死于曲张静脉破裂出血或感染。对620例患者长达15年的研究，Child Pugh C级的患者，1年、5年存活率分别是95%和75%。慢性肝病的预后和生命期望时间与肝功能分级、病因、慢性肝病的症状、年龄与可能的治疗相关。②因肝病使患者生活质量差，难以忍受，也作为肝移植的适应证。殊不知，对这位患者来说，难以忍受质量差的生活；但对于另一位患者来讲，类似的生活质量也许还能接受。再者，对肝性脑病治愈界限和肝病引起的机能减退的认识也不尽一致。有的患者宁愿选择质量不高的生活方式，也不愿接受肝移植。
上世纪90年代，我国的肝移植进入了第二个高潮。到2004年底，最大的肝移植中心已积累了1500例临床经验，我国已成功为4个月龄的女婴施行了肝移植手术。在国外能做的，国内也几乎都能完成，如背驮式肝移植、减体积肝移植、劈离式肝移植、活体亲属供肝移植等。尽管如此，我国的肝移植还是早晨8、9点钟的太阳。这里就我国肝移植的热点问题进行初步讨论。
1 肝癌是手术切除还是做肝移植
在肝移植的开始阶段，首选肝癌作为肝移植的受者。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)伴有肝硬化的患者，早期的经验是“能切除肿瘤的，就手术切除之；肿瘤切除有困难的，才选择肝移植”。因此，HCC的肝移植效果极差。随着肝移植成为常规手术，考虑到移植后的生存效果，如何选择受者和选择肝移植的最佳时机，成为讨论的焦点。
切除全肝，包括区域的淋巴结，再植入一个新的肝脏，原则上讲仍然属于一种局部治疗。因此，应把肝移植视为综合治疗的一部分。肝移植对于肿瘤的作用较为复杂，主要取决于肿瘤的组织学类型、生物学行为、分期、伴随的肝病、患者的临床状况和危险因素等，这些都不亚于肝移植手术时机的选择、手术操作和辅助治疗。欧洲肝移植登记处10年的随访情况(表1)表明：非肿瘤患者有明显的优势，肿瘤复发仍是导致患者死亡的首要原因。但无论如何，全部肝移植患者肝移植后10年存活和无瘤存活率为12%-31%。
表1 肝移植患者的存活(包括无瘤存活)率(1988.1-1997.12)（略）关于肝移植术后肿瘤复发的问题，在移植术后前3年，肿瘤复发的危险性高达80%。肿瘤晚期(侵犯血管，肿瘤>5cm，数目>5个，无肝硬化)是影响肿瘤复发的不利因素，肿瘤复发与病毒感染可能有一定关系。术前B超、CT或MR检查胸、腹腔，或者骨扫描，以排除肝外转移病灶；腹腔镜可以发现癌结节穿破肝包膜，或有溃疡形成；血管造影可以显示肿瘤是否累及门静脉，如上述评估为阳性者，应列为肝移植的禁忌证。经皮肝穿活检由于可能发生针道肿瘤种植，不应常规应用，仅在不能确定诊断时方才考虑。
现行的肝癌TNM评估系统已不适合评价HCC时的肝移植，例如TNM3期 ，包括已有淋巴结转移，显然是肝移植的禁忌证，而TNM4期的患者，反而适合肝移植，并且有治愈的可能性。美国肝肿瘤研究组采用了新的HCC分期(表2），超过T2接受肝移植者，需满足以下条件：①胸、腹部CT和骨扫描未发现肝外病变；②门静脉主干和主要肝静脉开放；③多中心癌应局限在1个肝叶，如为两叶病变，肿瘤累及的肝叶必须＜5cm；④全部肿瘤体积不能超过全肝的75%。由于超过T2的患者，美国器官分配联网已不再优先考虑为之提供尸肝移植，对这类患者目前又出现了亲属活体供肝移植。〖2〗西安大学学报（医学版）〖3〗第27卷2期〖2〗潘承恩. 病毒性肝炎、肝癌与肝移植表2 肝细胞癌分期（略）
HCC是肝脏最常见的恶性肿瘤，手术切除肿瘤是有希望根治的唯一方法，这一观点均无异议。遗憾的是，很多患者由于肿瘤已到晚期而无法行肝部分切除术，或肝功能储备差而不能耐受肝切除术；在肝硬化的基础上发生肝癌，癌可能是多结节性的，用目前的诊断手段还难以早期发现；肝硬化本身也是成HCC的危险因素。对HCC来讲，究竟是选择肝切除，还是选择肝移植？地讲，两者是相辅相成和互相补充的，不应该把两者对立起来。多数肝移植中心的看法是：对于能切除，并且没有肝硬化的HCC，以及纤维板层状肝癌，可首选肝切除术，40%-60%的患者得以长期存活；有些患者虽然没有肝硬化，但肝癌也无法切除，未发现肝外癌转移证据，还应选择肝移植；对于有肝硬化，但肝功属于Child A级的小肝癌(单个肿瘤≤5cm，或肿瘤≤3个，且每个肿瘤直径≤3cm)，有报道3年、5年存活率和无瘤存活率，肝移植优于肝切除，但也有报道两者效果相类似；对于有肝硬化，但肝功能属于Child A级的小肝癌，如果肿瘤位于肝右叶，手术切除时又需要牺牲肝右叶，术后有肝功能衰竭之虑，此时应选择肝移植；晚期肝癌，肝外有肿瘤病灶，以及肝内非神经内分泌转移癌者，应列为肝移植的禁忌证。
2 病毒性肝炎对肝移植的影响
2.1 在肝移植前，测得乙型肝炎病毒(HBVDNA)阴性者，移植后肝炎再发的几率较小。如果应用乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immune globulin, HBIG)和疫苗，使肝炎复发的可能性更加减少。HBVDNA阳性时，移植后肝炎复发的可能性较大，预后也差。其中部分患者，肝移植之后肝病相对轻微，就像“健康病毒携带者”；另一些患者则呈进行性加重，发展成纤维胆汁郁积性肝炎，其特点是在肝细胞中积聚大量的病毒蛋白，造成严重的胆汁郁积。病程进展迅速者，可在移植后数月发展成肝硬化，最后肝功能衰竭。
HBIG和拉米夫定(lamivudine)应用于患有乙型病毒性肝炎(hepatitis B virus, HBV)接受原位肝移植(orthotopic liver transplantation, OLT)，是一重要创新。在OLT前后应用HBIG，可在循环血液中粘合病毒颗粒，有望改善预后。为了防止HBV复发，长期大剂量使用HBIG，然而在OLT时有病毒活动性复制(如HBeAg+)者，HBV的复发率仍高。术前应用拉米夫定，可使HBVDNA迅速下降，甚至转阴，此时进行肝移植效果可能更理想术后应用拉米夫定可以抑制乙型肝炎病毒DNA合成，单独使用拉米夫定可使肝炎复发率下降25%-30%。一般情况下，拉米夫定需连续长期服用，也存在药物耐受的危险性，使植入肝脏感染，甚至丧失功能。在发现拉米夫定出现耐受时，还可改用阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，国产药商品名“代丁”)，抗病毒有效，有望挽救肝脏。
HBIG和拉米夫定用于HBV行OLT的患者，已逾15年的。美国器官分配互联网对年龄大于18岁的HBV患者接受OLT的资料(1987-2002年)进行了回顾性分析，HBV的诊断分为急性、慢性或乙型肝炎病毒标志阳性3类。1987-1991年为第一阶段，共6708例，其中675例有HBV；1992-1996年为第二阶段，13995例，1005例系HBV；1997-2002年为第三阶段，20730例，1723例患HBV。患者存活情况：第三阶段明显优于第二阶段，第二阶段显著好于第一阶段。第三阶段患HBV的受者与其他诊断的受者之间已无显著差别。HBIG和拉米夫定联合应用于预防或已有乙型肝炎病毒复制的患者，优于单纯使用其中一种，这一方法已被美国移植中心广泛采用。
2.2 丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的患者，肝移植的效果与病因不明的肝硬化患者相似。HCV患者，肝移植后几乎毫无例外地出现复发，但是植入肝受害的程度不尽相同。目前还不能证明在移植之前应用干扰素α(interferonα)或其他抗病毒药物(如病毒唑ribavirin)进行治疗，疗效报道差异很大，有可能会减轻植入肝HCV复发的严重程度。由于供肝的短缺，1989年完成了首例儿童活体肝移植，1993年成功地实施了首例成人活体供肝移植(adult living donor liver transplantation，LDLT)后，到2000年已增加到266例。有研究表明，HCV患者接受LDLT，与尸肝供肝移植受者相比，HCV复发率更常见，出现较早。但美国器官分配互联网资料库比较1999-2000年间活体供肝279例，尸肝3955例的慢性HCV受者，1年植入肝存活率分别为77%和82%，2年为72%与75%；1年受者存活率两者均为87%，2年则分别为83%与81%。这说明短期内受者与植入肝存活情况相类似。
304例HCV终末期肝病OLT术后经组织学证实，3年的复发率为70%，然而，其中仅8例因HCV出现肝功能衰竭死亡。3年植入肝存活率为75%。事实上，HCV肝移植后的5年存活率与其他原因的肝硬化患者相似。也就是说，HCV的移植后复发，并不影响短期疗效，但对于更长期存活患者，HCV复发对存活是否有影响，还有待进一步研究和观察。
3 爆发性肝功能衰竭与肝移植
爆发性肝功能衰竭(fulminant hepatic failure, FHF)时，脑水肿发生率较高，可达50%-80%，其中25%死于脑疝。对于FHF的患者，肝移植是一个突破。贺强等报道4例，其中1例并发脑水肿，急诊肝移植后已分别存活38、17、11、7个月，其中3例已恢复工作。
Farmer集17年的经验，报道204例因FHF接受急诊肝移植，移植前患者出现昏迷的占76%，正在进行血液净化的16%，全部患者均入住ICU。患者的1年和5年存活率分别为73%和67%，植入肝存活率则分别为63%与57%。这类患者肝移植术后死亡率较高的重要原因之一是脑水肿，即便在手术后也难以用药物控制。所以肝移植最好赶在不可逆脑损害之前。体外人工肝支持只是为了等待供肝，不能替代肝移植。
4 我国肝移植领域的症结
高水平的肝移植确实可以体现一个的综合水平，除了训练有素的手术梯队，对麻醉师的综合实力要求很高，还有ICU、免疫病理、检验、内科相关专业的共同协作等，才能使肝移植的成功率逐步上升，手术并发症的发生率不断下降，植入肝和患者的存活时间逐渐延长，生活质量改善，经费尽可能减少。肝移植不仅仅是完成移植手术操作，而围手术期处理的重要性并不亚于手术操作本身。和普通患者不同，手术后的随诊是终生的！因为肝移植术后，患者始终面对着排斥反应、感染和其他潜在的并发症，需要终身服用免疫抑制剂。通过定期门诊复查，化验血、尿、粪常规，肝、肾功能检查，血中免疫抑制药物浓度测定，审视免疫抑制剂的使用方案，预防并发症发生，或把并发症消灭在早期阶段。有些医院为了得到“完成肝移植手术”的宣传效果，提高医院的知名度，靠外援手术队(包括麻醉师)，甚至带上手术器械，做上1-2例肝移植，显示一下医院水平，这样受害的依然是患者。这一问题的解决，需要各地卫生行政部门的干预，对开展肝移植的医院进行评估，应有肝移植的准入制度。
HCC接受OLT后的生存情况，国内各移植中心报道差异较大，2年累计存活率＜50%，2年无瘤存活率＜30%。有些地区医院间盲目竞争，攀比数量，选择受者不严格，甚至把晚期HCC列为OLT的候选人，就像又返回到国、内外肝移植的初始年代。毫无疑问，在供肝如此短缺的情况下，把OLT作为HCC的姑息性手术是应当商榷的。
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