治疗结核病抗生素合理应用探讨
【关键词】 结核病；抗生素；合理应用
Discussion of the Treatment on Tuberculosis with Proper Use of Antibiotics
Abstract: Objective This article aims to explore the effects of treatment on tuberculosis with proper use of antibiotics. Methods With growing number of cases of tuberculosis worldwide, which means tuberculosis has already developed resistance to the first?line and second?line antibiotic therapy, the article gives analysis to the current situation of increasing cases of tuberculosis. Results The article is set to enable more reasonable use of antibiotics during the treatment of tuberculosis, control drug resistance, improve the cure rate and relieve patients’ economic burden. Conclusion To effectively cure the tuberculosis, it is mission?critical to use antibiotics regularly and rationally, reduce the waste of medical resources and encourage proper use of medicine.
Key words： Tuberculosis；antibiotics；proper use
结核病是一种古老的传染性疾病，病程比较长。痰菌阳性患者的疗程仍不能控制在6个月以下，而且容易复发。寻找一种辅助抗结核药物有效的杀死残留结核菌的方法是必要的。现全球每50例结核中就有1例不仅对通常的结核首选治疗方法具有抗药性，而且对第二道防线的许多治疗方法也具有抗药性。
鉴于对全球结核病局势的分析,现将治疗结核病的早期用药及其联合应用，应用抗结核药的、疗程，怎样合理选用抗生素，如何保证药物的疗效等问题进行了相关的临床探讨。如果临床用药仅凭经验使用抗生素，势必易造成抗生素耐药和医药资源的浪费。抗生素是目前临床上应用最广泛的一类药物。由于抗生素的不合理应用、滥用导致细菌耐药性的日趋增加，医源性感染率增加，出现了世界性的细菌耐药性问题［1~3］。为了加强人们对临床应用抗生素适应证的意识，探讨治疗肺结核合理使用抗生素药物，以达到更好的疗效是至关重要的。
1 结核病的现状分析
1.1 现状特征
目前全球每年新增约200万结核病患者，结核菌隐形携带者多达约20多亿。新的抗结核病药物已经过40多年的研究而收效其微。结核病治疗需要6个月的疗程。结核分枝杆菌已经对目前临床上常用的治疗药物产生了耐药性。全球结核病严峻的形势促使世界卫生组织将结核归类为严重危害全球公共卫生疾病的范畴。
1.2 病原体特征
结核菌具有很强的生存能力,在没有氧气和营养的情况下,它能在宿主体内以休眠的芽孢状态存活数年。在外界条件适宜的时候，结核菌又会从芽孢状态恢复成活跃状态,进行繁殖和破坏宿主细胞。目前，结核菌在上述两种状态之间的转变过程还没完全研究清楚,但研究者认为NADH转变过程中起重要作用。针对呼吸链靶标的研究,可从结核菌中分别鉴定出新的抗结核病药物作用靶标。相信在不久的将来，家能研制出杀死结核菌、包括杀死结核菌芽孢的有效抗结核菌药物。
2 结核病的生物免疫学
2.1 生物与免疫
免疫是机体识别和排除原性异物，以维持机体内外环境平衡与稳定的一种生理功能。免疫活性细胞（T细胞、B细胞）能选择性的接受抗原的刺激而活化、增殖、分化，并产生免疫效应。细胞免疫在病毒细胞内寄生菌入侵时，起到重要的抗感染作用。
2.2 结核病的免疫学机制
经研究表明结核杆菌在肺部等处的致病机制主要可能通过在组织中的顽固增殖，菌体某些成分的毒性以及其产生慢性迟发性型态反应炎症损伤有关。在局部具有增殖、渗出和变质3种基本病理变化。临床一般分为原发型、血型播散型、浸润纤维空洞型、结核性胸膜炎及肺外结核5型。结核患者免疫状态一般是细胞免疫功能低下，体液免疫水平升高。这种情况与病情轻重有关，病情愈重愈明显，具体表现是皮肤反应呈阳性或弱阳性。重症肺结核患者的正玫瑰花试验与淋巴细胞转化试验，均较正常人和轻重度肺结核明显低下，然而其体液免疫LgG的水平明显升高，且同病情轻重有关。结核病的免疫特征为传染免疫（带菌免疫）。
2.3 结核病免疫分析
结核病的免疫主要是T淋巴细胞介导的细胞免疫，结核菌侵入人体后，CD4 T细胞致敏增殖释放出多种淋巴因子，使巨噬细胞和杀伤性T细胞（TC）的活性增强，从而产生强大杀伤结核杆菌寄生的靶细胞作用，机体这种细胞介导的免疫反应，可有效地阻止病变的发展和病原菌再次播散至其他器官。
2.4 巨噬细胞和T细胞的关系
结核病是因免疫失调引起的，在人体免疫系统中有一种巨噬细胞，能杀死侵入病毒细胞和病变细胞，以保护正常细胞组织。巨噬细胞的司令部是记忆T细胞。当人处于某一特定的时间和地点时，受诱因的影响（如遗传、密码、苏醒、风、寒湿、创伤等因素）。记忆T细胞就会被激活，不断指挥巨噬细胞工作，巨噬细胞能有辨别敌我的能力，在杀灭病变细胞和入侵病毒时，对人体正常细胞组织也发起了攻击，正常细胞组织不停地受到巨噬细胞的侵蚀，于是开始发炎、增殖、渗出和变质，直至丧失生活自理能力。
3 肺结核病治疗抗生素的选择
对结核病的治疗首先应明确病因所在,是病原学诊断不明还是细菌耐药，是机体免疫功能低下还是局部血流不畅，是发生并发症还是用药受到限制，当然不少病例是多难关并存。治疗应抓住主要矛盾，兼顾各方面因素，制造合理方案。必须针对初步的痰涂片革兰染色结果或检验确定的病原体，作如下选择：G-菌感染，选用哌拉西林,替卡西林。第三、四代头孢菌素或氨曲南（苯环类抗生素），联合应用β?内酰胺酶抑制剂（克拉维酸钾，舒巴坦，三唑巴坦）更好。也可选用氟喹诺酮类抗生素如左氧氟沙星、司氟沙星、莫昔沙星；G+与G-菌混合感染，选用碳青霉烯类抗生素。（如亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南）或氧头孢烯类抗生素如氟氧头孢钠（flumoxef.sodium）；G+球菌（包括MRSA、MRSE）感染。宜选万古霉素或去甲万古霉素、磷霉素、利福平、复方磺胺甲恶唑与万古霉素或去甲万古霉素联用；厌氧菌感染，选用林可霉素、氨林可霉素、甲硝唑、替硝唑；真菌感染，选用氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑（voriconazole）。两性霉素B及其脂质体。在选用这些药物时应考虑感染的部位和病原真菌的类型以及患者是否合并存在脏器功能不全及药物间的相互作用。
4 抗结核药的使用原则
4.1 早期
结核病早期局部组织破坏少，毛细血管网尚存在，有利于药物渗入。此外早期病灶中的结核菌代谢旺盛，繁殖快，对于抗结核药敏感性强。因此，早期用药病灶常可完全吸收。
4.2 联合
病灶内的结核菌往往是敏感菌和耐药菌混合存在。如果单一用药，虽然能杀死敏感菌，但耐药菌却可残留继续繁殖，而导致化疗失败。目前所知，任何一种抗结核药单独使用都较易产生耐药性而降低效力。因此，除异烟肼对症状轻微、早期浸润性无空洞的、痰菌阴性的肺结核病可单独应用外，都必须联合用药。抗结核药的联合使用，可降低毒性、延缓细菌耐药性的产生，能显著提高疗效。一般是以异烟肼为基础，进行二联或三联。如异烟肼+链霉素或乙胺丁醇或利福平。急重症结核病可用三联，如异烟肼+链霉素+利福平或乙胺丁醇。但要注意异烟肼与药酶诱导剂利福平（以及苯巴比妥）合用，会使异烟肼对肝脏的毒性增加，故联合用药过程中应定期复查肝功。一段时间后，还要调整药物品种，以提高疗效，减少副作用产生。
4.3 全程
为了巩固疗效，结核病灶稳定后的一段时间内，还要继续服药。轻者至少需服药1 a；重者痰菌阴转、空洞闭合后也应继续用药1.5 a以上，以防复发。
4.4
要有计划地联合应用抗结核药。给药量要足，给药间隔时间要有规律，既不能乱用药，也不能用用停停。经过适当的疗程后可调换药物品种，但不可中途任意调换。如果采用间歇疗法，不能超过间歇期限，应保证药物的疗效。
5 合理使用抗生素，防止肺结核真菌感染
5.1 抗生素与真菌
伴随各种广谱抗生素的不断问世应用。肺结核合并肺部真菌感染已越来越多见。如不当使用抗生素或免疫抑制剂会引起正常菌群失调，使真菌生长过度，导致自身真菌聚集性感染。使用抗生素时间越长，真菌感染率就越高。许多病原性较弱或非病原性真菌，由于长期大量应用抗生素而导致某些菌株变异。使原来不致病的菌株最后转变成致病菌株。这就提醒医务人员对应用合理标准抗结核无效且长期应用广谱抗生素、激素、免疫抑制剂的患者，应警惕并发肺部真菌感染的可能。
5.2 临床上抗生素滥用的原因
和医生的医疗水平不够和利益驱动。有患者的信仰，还有药商追求市场的原因。其中一些传媒的医药广告起了推波助澜的恶劣作用。由于这些原因的互动，滥用抗生素已经成为我们社会的一种恶劣文化，改变并不是轻而易举的。
5.3 滥用抗生素可造成严重恶果
5.3.1 产生大量的耐药菌
使有效的抗生素效果变差，或者完全无效。而药性可以交叉耐药，细菌对某种抗生素耐药，同时亦可对其他抗生素耐药，而且耐药性还可以在不同的细菌、人体正常菌群的细菌与致病菌之间，通过耐药基因相互传播，使细菌耐药性复杂化。结核病包括抗生素在内的化疗药物已经不少，本来非常有效，如今因耐多药结核菌的流行使得结核病成为严重公共卫生问题。而一批抗生素失去疗效，则可能造成人类的灾难。
5.3.2 毒副作用
任何药物都有毒副作用，抗生素也不例外，其中最严重的过敏反应。在我国聋哑儿童中，大多数的罪魁祸首是在幼儿期医疗时滥用庆大霉素或卡那霉素。其实，抗生素对病毒感染无效，而人们最常见的感冒、上呼吸道感染和腹泻，绝大多数是病毒性感染，因此抗生素是毫无效果的。
5.3.3 造成正常菌群失调，产生免疫力下降和医源性感染
抗生素特别是广谱抗生素既可以杀灭致病菌，也可以消灭人体肠道或鼻咽部的正常菌群，而正常菌群是维持正常功能和免疫力的卫士，它们减少到一定程度时，致病菌就会乘虚而入，或者原来不致病的细菌也会引起感染，严重的甚至可以致命。
5.3.4 造成感染的病原诊断失效
由于一发热就用抗生素，在患者需要做病原培养时就常常培养不出来。我国医院里感染性疾病细菌培养率极低，明显的败血症和化脓性脑膜炎就是培养不出细菌，以致影响正确选用抗生素治疗，正是由于滥用了抗生素。结果造成恶性循环，临床上不能做出病原诊断，反过来又使盲目应用抗生素增加。
6 怎样合理使用抗生素
6.1 病毒性疾病不宜用抗生素治疗
上呼吸道感染以及咽痛、咽峡炎大部分是病毒感染所致。因此，这类疾病无需抗生素而应使用病毒灵、病毒唑等抗病毒药物以及中药治疗。
6.2 应根据细菌培养和药敏试验结果选用抗生素
如果受条件限制或病情危急，亦可根据感染部位和经验选用，然而可靠性较差。一般情况下，呼吸道感染以革兰阳性球菌为多见。尿道和胆道感染以革兰阴性菌为多见。皮肤伤口感染以金黄色葡萄球菌为多见。
6.3 注意毒副作用的预防
抗生素可以治病，同时也会产生副作用。没有一种抗生素是绝对安全而无副作用的。如链霉素、庆大霉素、卡那霉素等可损害第八对脑神经而造成耳聋。青霉素可发生过敏性休克，还会引起皮疹和药物热。应用广谱抗生素如四环素等会使体内耐药细菌大量繁殖。而引起新的更严重的感染。因此使用抗生素不可滥用。新生儿、老年人和肝肾功能不全的人应避免或慎用主要经肝脏代谢和肾脏排泄的毒性较大的抗生素。
6.4 预防性应用抗生素要严加控制
尽量避免在皮肤、黏膜等局部使用抗生素，因其易导致过敏反应，也易引起耐药菌株的产生。
临床应用抗生素一定要合理，首先是医生合理使用，在医学课程中要加强：药房要严格执法。其次是按处方购买抗生素，患者要了解抗生素不是万应灵药。而且，有必要规定什么样的医生才能使用抗生素或某种抗生素。对抗生素采取分级管理。在临床应用时首先要对感染的患者明确诊断。而且应当把致病的细菌找出来。还要做敏感试验，才能对菌下药，改变现在滥用广谱抗生素的陋习，减少药源性疾病。
【】
［1］李胥，左晓春，赵明.抗革兰阳性耐药菌感染药物的研究进展［J］.临床药杂志，1999，15(6):450?454.
［2］江复.抗生素临床应用进展［J］.中国抗感染化疗杂志，2002，2(2):115?119.
