急性脑梗死患者血C反应蛋白水平与颈动脉粥样硬化的关系
作者：吴海琴，张桂莲，张茹，袁海峰，姚丽，王学良，赵英贤
【摘要】 目的 探讨急性脑梗死患者血C反应蛋白(CRP)水平与颈动脉粥样硬化的关系。方法 对52例急性脑梗死患者和30例对照组进行观察。采用速率散射比浊法测定血CRP含量；应用美国Acuson Sequoia 521彩色电脑声像仪检测颈动脉内膜?中膜厚度(IMT)，观察颈动脉粥样斑块。结果 急性脑梗死患者血CRP含量、颈动脉IMT和粥样斑块数较对照组明显增加；血CRP水平与临床神经功能缺损评分、吸烟指数、颈动脉IMT及斑块数呈正相关。结论 CRP作为炎性指标可能在促进动脉粥样硬化的发生和中起了重要的作用；血CRP水平可作为急性脑梗死患者病情轻重和预后的评价指标。
【关键词】 急性脑梗死；C反应蛋白；动脉粥样硬化；临床神经功能缺损评分
The relationship between blood CRP concentration and carotid atherosis in patients with acute cerebral infarction
ABSTRACT: Objective To investigate the relationship between blood C?reactive protein (CRP) concentration and carotid atherosis in patients with acute cerebral infarction. Methods A total of 52 patients with acute cerebral infarction and 30 persons as the controls were included in the study. The concentration of CRP in the blood was measured by rate nephelometry and echocardiographic method. Carotid intima?media thickness (IMT) and carotid plaque were observed by America Acuson Sequoia 521 Computed Sonography. Results The blood CRP concentration, carotid IMT and the number of the carotid pladues were significantly higher in the patients than in the controls. There were positive correlations of the blood CRP concentration with clinical neurological function deficit scale, smoking index, carotid IMT, and number of plaques, respectively. Conclusion CRP is an important index for inflammation at the beginning and progression of atherosis. The blood CRP concentration can be considered as an indicator to evaluate the severity and prognosis of acute cerebral infarction.
KEY WORDS: acute cerebral infarction; C?reactive protein(CRP); atherosis; clinical neurological function deficit scale
动脉粥样硬化是心、脑血管疾病的主要病理基础，而动脉粥样硬化往往伴随慢性炎症过程。C反应蛋白(C?reactive protein, CRP)是急性时相反应蛋白之一，是敏感的炎性标志物。CRP升高提示动脉不稳定斑块和血栓的存在，预示发生心脑血管事件的几率增高。本研究观察了52例急性脑梗死患者血CRP含量、颈动脉粥样硬化斑块、颈动脉内膜?中膜厚度(intima?media thickness, IMT)，探讨急性脑梗死患者血CRP含量与颈动脉粥样硬化的关系。
1 对象与方法
1.1 研究对象 脑梗死组：随机选取2005年6月至2006年5月在本院神经内科住院、病程在1周之内的初发脑梗死患者52例，其中男35例，女17例，年龄43-82岁，平均(65.96±9.47)岁。入选标准：符合1995年我国第四次脑血管疾病学术会议制定的诊断标准，所有患者均经颅脑CT或MRI检查证实。按WHO(1984年)关于吸烟调查方法标准的建议：每天吸烟1支以上、＞1年为吸烟者。吸烟指数为每天吸烟支数×吸烟年限。吸烟指数＜200为轻度吸烟，200-400为中度吸烟，＞400为重度吸烟[1]。排除标准：糖尿病、心房纤颤者；有明显的肝、肾或心功能衰竭、肿瘤、全身感染、自身免疫性疾病等；发病前1个月内有手术和创伤史；患有周围血管闭塞性疾病；服用炎症抑制性药物、免疫抑制剂或激素类药物者；血常规化验白细胞计数异常者。对照组：选择同期在门诊健康体检者或骨关节退行性疾病术前准备的患者30例，其中男20例，女10例，年龄50-76岁，平均(63.63±8.91)岁。
1.2 方法 对所有受试者由专人询问有无高血压、糖尿病、高脂血症、心脑血管疾病史及吸烟史、吸烟量并吸烟指数，测量身高、体重并计算体重指数。
1.2.1 CRP的测定 受试者禁食10h后抽取肘静脉血3mL待检。采用速率散射比浊法测定血CRP，仪器为美国贝克曼(Beckman Coulter)公司IMMAGE型特种蛋白分析仪，试剂由Beckman Coulter公司提供。
1.2.2 血糖、血脂的测定 受试者于就诊当天或次日抽血测定空腹血糖、总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein?cholesterol, HDL?C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein?cholesterol, LDL?C)等，仪器为日立7170A型全自动生化分析仪。空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法，TC和TG采用酶法，HDL?C和LDL?C采用直接一步法，操作过程严格按仪器及试剂说明书进行。
1.2.3 颈动脉超声检查 应用美国Acuson Sequoia 521彩色电脑声像仪，探头频率为12MHz，由有经验的超声室医师专人操作。受试者检查前休息15-20min，取头后仰卧位，检查一侧颈动脉时头偏向对侧约45度，探头位于颈部下颌角后方，纵向探查颈总动脉，颈总动脉后壁表现为由相对较低回声分割的两条平行线，分别代表管腔和内膜间的界面及中膜和外膜间的界面，两条回声间的垂直距离为IMT；在心室收缩末期及舒张末期，每侧分别测3个心动周期，取其检测值的平均值为颈动脉IMT值。从颈总动脉起始处开始，逐段地从前、后、侧三个方向观察两侧颈总动脉、分叉处和颅外段颈内动脉至入颅显示不清为止，观察有无动脉粥样斑块、斑块大小，并记录斑块数。
1.2.4 临床神经功能缺损程度评分 由一位有经验的神经内科医师，按照卒中量表对全部患者于入院当天进行神经功能缺损程度评分。
1.2.5 统计学处理 所有数据采用SPSS13.0软件处理。计数资料用率表示，比较采用χ2检验；计量资料用均数±标准差(± s)表示，比较采用t(t′)检验和方差分析；相关分析采用单因素直线相关分析。以P<0.05作为显著性检验标准。
2 结果
2.1 脑梗死组与对照组的一般指标比较 两组的年龄、性别比、吸烟人数比、空腹血糖、体重指数、外周血白细胞计数均无统计学差异，说明两组具有可比性。脑梗死组TG含量升高，与对照组比较有统计学意义(P<0.05)，其他指标虽所有改变，但与对照组比较无统计学差异(表1)。
表1 两组一般指标的比较（略）
Table 1 Comparison of the general indexes between the two groups
2.2 两组血CRP含量的比较 脑梗死组血CRP含量[(0.879±1.718)g/L]升高，与对照组[(0.240±0.093)g/L]比较有统计学差异(P<0.01)。两组男女性别比较血CRP含量无统计学差异。
2.3 血CRP水平与吸烟量的关系 脑梗死组内不吸烟者28例，吸烟者24例(轻度吸烟8例、中度吸烟9例、重度吸烟7例)，对轻、中、重度吸烟者和不吸烟者的血CRP水平进行方差分析。结果显示，4组之间存在统计学差异(F=14.987，P<0.001)，对4组间进行两两比较发现，重度吸烟者与不吸烟者、重度吸烟者与轻度吸烟者、重度吸烟者与中度吸烟者及中度吸烟者与不吸烟者均存在统计学差异(P<0.05)，说明脑梗死患者吸烟越严重血CRP 水平越高(表2)。对照组内不吸烟者17例，吸烟者13例，两组之间CRP水平比较，吸烟者[(0.295±0.103)g/L]较不吸烟者[(0.202±0.067)g/L]血CRP 水平显著增高(P<0.01)，由于吸烟人数较少未进一步分层分析。
表2 脑梗死组吸烟量与血CRP水平的关系（略）
Table 2 The correlation between smoking degree and blood CRP in cerebral infarction group
*P<0.05, **P<0.01 vs. non?smoking group; #P<0.01 vs. mild?smoking group; ▲P<0.01 vs. moderate?smoking group; CRP: C?reactive protein
2.4 脑梗死组血CRP水平与神经功能缺损评分的关系 根据临床神经功能缺损评分将脑梗死患者分为轻、中、重3组，对3组血CRP含量进行方差分析，并对血CRP与神经功能缺损评分进行相关分析。结果显示，脑梗死患者轻、中、重3组之间血CRP含量比较有统计学差异(F=18.19，P<0.01)；血CRP与神经功能缺损评分呈正相关(r=0.490，P<0.01)，说明脑梗死患者病情越重，血CRP含量越高(表3)。
表3 脑梗死组血CRP与神经功能缺损评分的关系（略）
Table 3 The correlation between blood CRP and neurological function deficit scale in cerebral infarction group
*P<0.05, **P<0.01 vs. mild group; ▲P<0.01 vs. moderate group; CRP: C?reactive protein
2.5 颈动脉斑块及IMT结果的比较 脑梗死组中43例有颈动脉粥样硬化斑块，占82.7%，9例无斑块发生，占17.3%；颈动脉平均斑块数为(2.48±1.85)个，男(2.43±1.89)个，女(2.59±1.80)个；IMT(1.14±0.21)mm，男(1.13±0.20)mm，女(1.18±0.22)mm。脑梗死组年龄在60岁以下者[(1.067±0.17)mm]和60岁以上[(1.21±0.19)mm]者的IMT相比存在统计学差异(P<0.05)。无论是颈动脉斑块数还是IMT在男女性别比较均无统计学差异。脑梗死组颈动脉硬化斑块数及其发生率和IMT明显增高，与对照组比较有统计学差异(P<0.001，表4)。
表4 两组颈动脉硬化斑块数及其发生率和IMT的比较（略）
Table 4 The number and incidence of carotid plaques and IMT in the two groups
IMT: intima?media thickness
2.6 脑梗死组颈动脉斑块的特点 从颈动脉斑块性质看，脑梗死组颈动脉粥样斑块以软斑多见，其次为硬斑扁平斑，溃疡斑少见；从颈动脉粥样斑块发生的部位看，颈总动脉分叉处最多见，其次是颈总动脉，颈内动脉发生率相对较低(表5)。
表5 脑梗死组颈动脉粥样斑块的性质与部位（略）
Table 5 The nature and location of carotid plaques in cerebral infarction group
2.7 血CRP水平与颈动脉粥样斑块及IMT的关系 脑梗死患者血CRP水平与颈动脉粥样斑块及IMT分别呈正相关关系(r=0.372、0.403，P<0.01)。
3 讨论
CRP是由肝脏细胞合成的一种急性时相反应蛋白，正常人体中含量极微，但在严重感染、损伤、血管病变、缺血和坏死等情况下升高数十倍以上，通常作为独特的炎症标记物来检测[2]。近年来的研究资料显示，血管的粥样硬化进展期，炎症反应可能起了重要作用，属于一种低度慢性炎症状态[3]。动脉粥样硬化斑块的炎症是斑块破裂的重要促发因素，粥样硬化斑块破裂形成的动脉栓子以及血有形成分在斑块破裂处的异常聚集，是脑梗死的重要潜在病因。目前，国内外学者已经得出了一致的结论，认为CRP可作为缺血性心脑血管病预后的独立判定指标[4?6]。颈动脉粥样硬化是缺血性脑卒中最重要的病因和危险因素，颈动脉IMT增厚是反映全身动脉粥样硬化的一个早期指标。IMT是指颈动脉超声检查中深部血管壁的“双线样”回声，分别代表管腔和内膜间的界面及中膜和外膜间的界面，两条回声线间的距离为动脉管壁的IMT。“双线样”回声代表的意义尚存在一些争议[7]，多数学者认为，“双线样”回声的测量结果和组织学上IMT密切相关，与动脉粥样硬化的危险因素和脑梗死的发生有很重要的关系。曾有学者对120例颈内动脉系统的动脉粥样硬化性脑梗死患者进行颈动脉超声检查显示颈动脉粥样硬化斑块发生率为72.5%(87例)，颈动脉重度狭窄发生率为4.17%。这表明颈动脉超声检测颈动脉内膜中层厚度对于动脉粥样硬化性脑梗死的防治有重要意义[8]。本研究对52例无糖尿病初次发病的急性脑梗死患者的血CRP、颈动脉粥样硬化斑块及IMT进行观察，结果显示，急性脑梗死患者的血CRP水平、颈动脉粥样硬化斑块及IMT明显高于正常对照组(P<0.01)，CRP与颈动脉粥样硬化斑块数和IMT呈正相关。这提示颈动脉粥样硬化是脑梗死的危险因素，CRP参与了脑梗死患者动脉粥样硬化的发生、过程。CRP在脑梗死的发生中的可能机制是：①CRP参与了动脉硬化的形成和发展。内环境紊乱，如感染、炎症、组织损伤等产生了急性期反应，急性期反应的白细胞介素?6(IL?6)的激活为标志，诱导产生急性相蛋白(CRP 等)引起炎症反应，动脉内膜的局部炎症反应则可引起内膜增厚和斑块破裂，导致心脑血管病的发生[9]。CRP能促进黏附分子的释放，后者是启动动脉粥样硬化的关键步骤，可导致白细胞黏附并穿过内皮层加速动脉粥样硬化的发生[10]。CRP还可调理天然LDL，使其为泡沫细胞所摄取，促进粥样硬化的发展[11]。②CRP可以激活补体系统，在动脉硬化斑块中，CRP的mRNA含量是正常动脉中的10倍。CRP与配基结合，激活经典的补体激活途径，活化的补体成分能直接激活静止的血管内皮细胞，从而在内皮细胞中介导白细胞滚动、黏附和渗出，补体激活的血管内皮细胞具有多种生物学功能，如参与炎症反应、促进血管内凝血、调节血管紧张性、通透性以及血管黏附分子的表达等。CRP通过激活补体途径参与炎症反应和组织损伤，促进血栓形成[12]。③CRP水平的增高可以通过组织因子的表达影响凝血纤溶机制。缺血性卒中急性期 CRP升高的患者，其凝血纤溶系统活性及血小板聚集功能比CRP水平正常的患者和对照组明显增高，提示凝血纤溶系统及血小板功能的激活与CRP水平升高存在相关性[13]。Guo等[14]测定了121例缺血性脑血管病患者72h内CRP水平，发现患者的CRP水平明显升高，并且与脑梗死面积和颈动脉粥样硬化斑块的厚度成正相关，表明CRP与缺血性脑血管病的发生、发展有密切的关系。本研究结果显示，急性脑梗死患者血CRP水平与临床神经功能缺损评分呈正相关，即血CRP水平越高，脑梗死患者的病情越重。因此，认为对血CRP含量的测定可以预测急性脑梗死患者的病情轻重和预后，与报道一致[15]。本研究结果还显示，脑梗死患者重度吸烟者与不吸烟者、轻度吸烟者、中度吸烟者和中度吸烟者与不吸烟者均存在显著性差异(P<0.05)，说明急性脑梗死患者血CRP水平随吸烟指数的增加而增加。吸烟是脑血管疾病的危险因素已得到公认。据文献报道，长期吸烟者与对照组比较，脑血流量明显降低，男女性吸烟者比不吸烟者脑梗死的危险性分别增加了34%和98%，男女吸烟者合并的相对危险增加了57%[16]。吸烟可提高血浆FIB含量，增加血黏稠度和血管壁损伤；尼古丁刺激交感神经可使血管收缩，血压升高；吸烟可使血浆中LDL?C升高而HDL?C降低。卒中风险与吸烟量及吸烟持续时间相关，戒烟2年后卒中风险才会降低。因此，推测吸烟除通过以上环节促进脑梗死发生外，可能还加重了动脉粥样硬化的炎症反应。综上所述，颈动脉超声检查提示急性脑梗死患者IMT明显增厚，动脉粥硬化斑块发生率及斑块数量均增高；颈动脉超声作为无创伤、方便地检查AS病变的一个手段，对脑梗死的病变程度评估、预防及起着重要的指导作用。急性脑梗死患者血CRP水平明显升高，可能是CRP作为动脉粥样硬化的炎性标记物，促进了颈动脉粥样硬化的发生和发展，从而导致脑梗死的发生；急性脑梗死患者血CRP水平可作为判断疾病轻重和预后的指标；吸烟加重了动脉粥样硬化的炎症反应，戒烟可能对动脉粥样硬化的炎症反应有一定的益处。
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