氟哒拉滨联合抗CD单克隆抗体和氨磷汀治疗高龄慢性淋巴细胞白血病
作者：刘洋，朱宏丽，卢学春，李素霞
【摘要】 慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种恶性淋巴细胞增生性疾病，老年人多发。目前CLL的主要问题是： ①治疗完全缓解率低；②CLL伴随免疫系统功能紊乱和治疗药物的骨髓抑制、感染等副作用，高龄患者难以耐受。本研究报告我科成功治疗1例74岁高龄B细胞性慢性淋巴细胞白血病患者。在治疗中采用核苷酸还原酶抑制剂即氟达拉滨，联合抗CD20单克隆抗体方案,按标准治疗剂量给药，并根据患者个体情况调整给药时间,运用泛细胞保护剂氨磷汀进行辅助治疗。结果表明: 1个疗程治疗后患者达到完全缓解，外周血的细胞计数和分类恢复正常；继续应用氨磷汀辅助治疗20天，患者贫血得到纠正，血红蛋白量稳定在120 g/L以上，化疗药物的副作用和并发症均得到了有效的控制。结论： 老年CLL患者化疗过程中，采用氟哒拉滨联合抗CD20单克隆抗体方案，按标准剂量给药，同时根据患者自身情况调整给药次序和给药时间，体现个性化治疗，获得满意疗效；氨磷汀可以有效减轻或克服CLL伴随的免疫系统功能紊乱，以及氟哒拉滨、抗CD20单克隆抗体引起的骨髓抑制、感染、发热等副反应。
【关键词】 慢性淋巴细胞白血病
Curative Efficacy of Fludarabine Combined with Rituximab and Amifostine on Aged Patient with B?Chronic Lymphocytic Leukemia
Abstract Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is characterized by a progressive accumulation of lymphocytes, which occurs predominantly in elderly patients. As present one of the major problems in the treatment of CLL is low complete remission rate, others are complication and toxicity of drugs, such as myelosuppression, infections and disorder of immunosystem function, especially in elderly patients. This study reported that a 74?year?old male patient with B?CLL effectively and safely was treated with fludarabine (nucleatide reductase inhibitor), rituximab (anti?CD20 monoclonal antibody) and amifostine. The patient was given fludarabine and rituximab in standard dose, but the time of drug given is different from comventional treatment, it was adjusted according to the patient status. The results showed that no chill, fever and infection occured during treatment. Furthermore, blood cell count and hemoglobin level recovered to mormal after the end of treatment. In conclusion, the individualized protocol of fludarabine combined with rituximab and amifostine showed the safety and effectiveness for treatment of aged patient with CLL. Amifostine is drug known as chemoprotectants, can alleviate or eliminate the immunological disorder from CLL and the adverse effects from chemotherapy, such as myelosuppression, infection, fever and so on.
Key words chronic lymphocytic leukemia; amifostine; fludarabine; rituximab
慢性B淋巴细胞白血病（chronic B?lymphocytic leukemia , B?CLL）是以老年人高发的一种恶性淋巴细胞增生性疾病。传统治疗方法为口服烷化剂，根据病情加用类固醇药物，但完全缓解率低［1,2］。使用嘌呤类似物核苷酸还原酶抑制剂氟达拉滨(fludarabine)和抗CD20单克隆抗体是B?CLL治疗的新热点。但单独使用氟达拉滨治疗完全缓解率仅为10%-35%［2］；抗CD20单克隆抗体制剂即美罗华单药治疗完全缓解率为也仅为3%-9%［3,4］。治疗完全缓解率低，患者多为高龄耐受力差，以及并发症多是CLL治疗的主要问题。临床研究发现，氟达拉滨联合美罗华方案能显著延长治疗后缓解时间和增加完全缓解率［5］。氟达拉滨联合美罗华方案毒副作用表现在治疗后患者出现明显的骨髓抑制、免疫系统异常以及相关的感染。氨磷汀作为泛细胞保护剂已有报道用于化疗后的辅助治疗及相关的细胞保护治疗，并有不错的疗效［6］。本研究报告使用核苷酸还原酶抑制剂联合抗CD20单克隆抗体方案并以氨磷汀辅助治疗，成功治疗1例74岁高龄慢性淋巴细胞白血病。氟达拉滨联合美罗华方案以标准用药剂量给药，根据患者个体情况调整给药时机。并且在治疗期间运用氨磷汀泛细胞保护剂进行辅助治疗，结果取得了满意治疗效果，同时防止了各种副作用的发生。治疗后外周血指标达到完全缓解。在慢性淋巴细胞白血病治疗期间应用氨磷汀进行辅助治疗，在国内外中尚未见有报道。
病例资料
患者男性，74岁。2004年5月诊断为慢性淋巴细胞白血病Ⅲ期，B细胞性。超声检查提示：双侧颈部、颌下，双侧腋窝以及腹股沟均有淋巴结肿大，血常规检查显示：WBC 33.3×109/L，Hb 123 g/L，Plt 157×109/L，中性粒细胞 9%，淋巴细胞82%。2004年5月21日骨髓穿刺检查提示，骨髓增生明显活跃，全片以小淋巴细胞增生为主占85.4%，其中原始幼稚淋巴细胞占4.0%。骨髓血细胞免疫分型检查：淋巴细胞占有核细胞的86.91%，CD3+T细胞占淋巴细胞的8.71%，CD4+/CD3+细胞占T淋巴细胞的54.17%，CD8+/CD3+细胞占T淋巴细胞的39.18%，CD4/CD8=1.38，CD3-/CD56+的NK细胞占淋巴细胞的2.62%，B细胞占淋巴细胞的88.67%。2004年6月10日左侧颈部淋巴结活检表明：符合慢性淋巴细胞白血病累及淋巴结，免疫组织化学染色显示：瘤细胞CD20+、CD792-、CD3-、CD43-、CD5+、cyclin D1-。
治疗药物
氟哒拉滨（fludarabine)为意大利Schering S.P.A公司生产，美罗华（rituximab, mabthera)为瑞士巴塞尔豪夫达·罗氏有限公司生产，氨磷汀（amifostine)为大连美罗华大药厂生产。
治疗方案
2004年5月先后给予龙葵泡饮，联合皮下注射干扰素治疗。2005年1月患者自觉乏力明显，上呼吸道感染频繁，白细胞55.9×109/L，血红蛋白为87 g/L。停用干扰素后白细胞呈进行性升高，血红蛋白进行性下降，最低为82 g/L。
美罗华联合氟达拉滨联合化疗 2005年1月24日开始用氟哒拉滨联合美罗华治疗方案治疗：化疗第1、4、6、8、10天给予氟达拉滨50 mg（28.5 mg/m2）；化疗第15、37天给予美罗华 600 mg（342.3 mg/m2）；化疗第1、4、6、8天给予地塞米松 5 mg；第10、15天给予地塞米松 10 mg。化疗第62、64、66天，分别给予美罗华100 mg（57.1 mg/m2），共3次。
氨磷汀（细胞保护剂）的应用 在给予美罗华、氟哒拉滨治疗的同时给予氨磷汀400 mg。化疗疗第41天开始，以氨磷汀400 mg/d，地塞米松2 mg/d连续5天治疗为1疗程，连续给予4个疗程治疗，每疗程之间隔2天，第66天治疗结束。
结 果
疗效
主观症状 患者接受此次治疗后，疲劳乏力症状明显好转，体力恢复明显。上呼吸道感染几率减少。
淋巴结变化 颈部肿大淋巴结基本消失，全身其它部位未触及肿大浅表淋巴结。
外周血指标的变化 白细胞计数： 入院时CLL为进展期，白细胞水平呈进行性增长，白细胞水平在化疗开始后第3天达到最高峰为83.7×109/L，之后白细胞水平逐渐降低。5次氟哒拉滨、1次美罗华治疗后，第18天降至最低谷为2.4×109/L。第19天后波动在正常范围内。
白细胞分类： 治疗开始至美罗华治疗前中性粒细胞、淋巴细胞比例始终异常：中性粒细胞为4%-12%，淋巴细胞为94%-80%。美罗华治疗后（化疗第15天），比例自发病以来第1次恢复正常（中性淋巴细胞为72%，淋巴细胞为26%）；之后中性粒细胞、淋巴细胞比例波动于正常范围内（附表、图1、2）。
淋巴细胞分类: 治疗前外周血CD3+/CD20+细胞的比例为0.0645，治疗后恢复至2.111（图3）。
血红蛋白以及血小板: 治疗前14天血红蛋白波动于82-101 g/L，治疗第5天最低为82 g/L。治疗开始第19天后血红蛋白波动于106-128 g/L；血小板水平在(188-146)×109/L（图2）。
外周血涂片 与患者治疗前比较治疗后外周血涂片照片中，可见小淋巴细胞数量明显减少。淋巴细胞表现出核固缩的凋亡征象，同时红细胞形态也由治疗前的不规则如泪滴状、空泡，在治疗后转变形状规则圆整(图 4)。
讨 论
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种恶性淋巴细胞增生性疾病，表现为成熟形态的淋巴细胞在全身淋巴结积聚使骨髓和血液中淋巴细胞增多，可能先发生于淋巴结，然后侵犯骨髓，再进入血液。老年人是CLL的高发人群。CLL主要问题之一是治疗完全缓解率极低。传统方法是单用或联合使用烷化剂(如瘤可宁)和嘌呤类似物治疗，但统计显示瘤可宁单药治疗完全缓解率仅为4%［7］；氟达拉滨是现在应用最为广泛、作用最好的嘌呤类似物，治疗有效率明显高于烷化剂，但应用其患者的完全缓解率也仅为3%-38%［8,9］。
另一方面CLL患者常伴随免疫系统功能紊乱，加之药物的毒副作用，高龄患者耐受力差更增加了治疗的难度。免疫系统功能紊乱主要表现为自身免疫性溶血以及免疫介导的血小板减少以及粒细胞缺少等。据统计自身免疫性溶血发生率为10%-15%，2%-5%的CLL患者存在免疫介导的血小板减少。伴随T细胞减少及功能的缺失，感染是CLL最常见、最危险的并发症，发生率高达80%，尽管支持治疗不断改进，但感染的发生率并未减少。CLL死亡病例中以感染为死因的占60%。因此CLL的治疗一方面追求提高完全缓解率和长期生存率，另一方面要求减少并发症，降低药物的毒副作用，增加治疗安全性［2］。
氟达拉滨能抑制核苷酸还原酶、DNA连接酶、DNA 引发酶（primase）活性，通过其抑制作用的效应阻断DNA和RNA的合成并诱导细胞凋亡。美罗华是一种鼠人嵌合的抗CD20单克隆抗体，与前B和成熟B淋巴细胞CD20抗原特异性结合，通过补体依赖的和抗体依赖细胞的细胞毒作用，引起B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。Byrd等［10］临床研究显示，氟达拉滨联合美罗华方案完全缓解率为38%；与氟达拉滨单药治疗组比较，治疗后缓解时间显著延长。氟哒拉滨联合美罗华方案主要毒副作用是骨髓抑制和免疫抑制，在大剂量使用时会出现严重粒细胞缺乏，导致致命性的感染。另外，由于大量淋巴细胞破坏，细胞因子（主要是TNFα、IL?6）大量释放入血，导致溶瘤综合征、细胞因子释放综合征，产生寒战、发热、恶心、呕吐、呼吸困难甚至低血压等副反应。
本病例为一老年男性患者，74岁，慢性B细胞性淋巴细胞白血病Ⅲ期，初次给予氟哒拉滨联合美罗华方案治疗。本病例治疗特点如下：第一、治疗用药采用标准剂量（氟哒拉滨25 mg/m2、美罗华375 mg/m2），但在用药次序以及时间上充分考虑到患者自身特点进行调整。患者治疗初期白细胞水平高，病情进展快，先给予氟哒拉滨降低外周血瘤负荷，再给予美罗华清除残余病灶，治疗后外周血细胞达指标到完全缓解，同时降低了美罗华引发的溶瘤综合征以及细胞因子释放综合征的发生几率，疗效满意。第二，为减少和克服药物毒副作用，本病例首次在CLL治疗中以氨磷汀作为辅助治疗。作为一种泛细胞保护剂，氨磷汀在体内产生巯基，清除氧自由基，并在MDS治疗中已取得较好的疗效［5，6］。针对CLL伴随的免疫系统功能紊乱和药物易引起的骨髓造血细胞损害，给予氨磷汀细胞保护治疗，在该病例取得了满意的疗效。在整个66天治疗中，白细胞水平最低为2.4×109/L，此后白细胞水平一直稳定在正常范围内，患者无感染征象，未发生寒战、发热、恶心、呕吐、呼吸困难、低血压等症状。血红蛋白水平在氨磷汀治疗后有明显的回升，稳定于106-128 g/L。从图4 C、D可见，红细胞的大小、形态治疗后也发生了明显的改善。根据资料，慢性淋巴细胞白血病在1个疗程治疗达到完全缓解水平的病例不多见。总之，高龄B?CLL患者初次治疗采用氟哒拉滨联合美罗华方案辅氨磷汀细胞保护性治疗，疗效满意。老年患者用药方案根据患者自身情况调整，体现个性化治疗，并辅以氨磷汀细胞保护性治疗，能有效克服药物副作用，减少并发症的发生。
目前，氨磷汀的辅助治疗在血液病方面的应用较少，但就从目前的病例看，氨磷汀能明显减少免疫紊乱引起的骨髓抑制和自身免疫并发症，以及药物的各种毒副反应，增加治疗的安全性。由此展望氨磷汀在化疗后恢复支持治疗的应用中也具有很好的前景，它可以减少移植过程中的感染，缩短移植后各种细胞的恢复时间，减少患者移植风险和痛苦，增强患者对于化疗的耐受能力，提高治愈率。氨磷汀在CLL的辅助治疗中的应用初步取得了令人欣喜的成果，但其在血液病治疗中的应用还需要进一步的研究。
【文献】
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