中药复明片治疗原发性开角型青光眼视功能损害的疗效研究
【摘要】 目的：探讨中药复明片对原发性开角型青光眼视功能损害的作用。方法：对用药物或手术控制眼压≤2.99kPa（21mmHg）的原发性开角型青光眼36例65眼随机分为复明片治疗组和甲钴胺片对照组。治疗组给予复明片（西安碑林药业），5片3次/d，对照组给予甲钴胺片，0.5mg 3次/d，30d 1疗程，治疗3疗程后，复查mfERG及进行HRT视盘扫描分析。 结果：复明片治疗组患者mfERG N1波1环的振幅密度与对照组比较明显提高，5环的振幅密度与治疗前相比明显提高，P1波1，2，5环的振幅密度与治疗前相比均明显提高。复明片组治疗后视乳头盘沿面积（mm2）、视杯容积（mm3）、平均RNFL厚度（mm）与甲钴胺片对照组比较有改善，RNFL截面面积（mm2）与治疗前比较明显增大。结论：复明片对开角型青光眼患者具有较好的疗效，可以明显改善患者mfERG的振幅密度及改善患者视乳头部分结构参数，mfERG和HRT可以做为评估其有效性的敏感方法。
【关键词】 青光眼 复明片 多焦视网膜电图 海德堡视网膜断层扫描仪
Study of the Fumingpian's curative effect to the visual function damage of primary open angle glaucoma
Abstract AIM: To discuss the Fumingpian's therapeutic effect to the visual function damage of primary open angle glaucoma. METHODS: Thirty-six case 65 eyes of IOP≤2.99kPa (21mmHg) controlled by medicine or operation were randomly separated into two groups, Fumingpian therapy group and Mecobalamin tablets comparison group. The therapy group had Fumingpian (Xi'an Beilin Pharmaceutical Co.,LTD. ), 5 pieces tid, and the comparison group had Mecobalamin tablets, 0.5mg tid. After 90 days, the mfERG and the HRT were counterchecked. RESULTS: Compared with the Mecobalamin tablets comparison group, the therapy group's N1 wave 1 ring's amplitude density of mfERG was improved obviously. Comparing to the Fumingpian therapy group, the 5 ring's amplitude density was improved obviously, and the P1 wave's 1,2,5 ring's amplitude density was also improved obviously. Therefore, the therapy group's optic papilla disk's area, optic cup's cubage, average RNFL's thickness were all improved by comparing to the comparison group and the RNFL's section area augment comparing to the front of the therapy. CONCLUSION: Fumigpian has good curative effect to the open angle glaucoma patients. It can improve the patients' mfERG's amplitude densityand the patients' part optic papilla's construction parameter. So the mfERG and HRT can be a sensitivity method to evaluate its efficacy.
· KEYWORDS: glaucoma; Fumingpian; multi-focal electroretinogram; heidelberg retina tomograph
0引言
青光眼是由多种因素引起的以进行性视功能损害为特征的主要致盲眼病之一，一直以来因其不可逆致盲性而备受关注。近年来随着临床和基础研究工作的进展，青光眼治疗在有效控制眼压的同时，视神经保护问题已成为研究的主要动向和热点课题[1]。中药对改善青光眼视神经轴浆流、视盘微循环状况、抑制视网膜节细胞的凋亡及保护视功能方面具有明显优势。有关研究[2-5]表明，一些活血化瘀类中药对青光眼视功能有改善作用。我们选用中药复明片治疗一组眼压已控制的原发性开角型青光眼患者，以多焦视网膜电图(multifocal electroretinograms, mfERG)和海德堡视网膜断层扫描仪(heidelberg retina tomograph, HRT)检查做为评价手段[6-8]，研究滋补肝肾，养阴生津中药对青光眼的治疗作用，现报告如下。
1对象和方法
1.1对象 所有病例均选自2004-09/2005-12住院及门诊患者，共36例65眼。其中男15例，女21例；年龄28～74（平均48.62±12.31）岁；眼压1.94±0.46kPa（15.12±4.27mmHg）。诊断标准参照1987年全国青光眼协作组关于原发性青光眼早期诊断标准拟定。（1）眼压≥3.19kPa（24mmHg）；（2）视神经乳头出现青光眼性改变；（3）视野检查发现青光眼性缺损。具备以上3项或具有（1）与（2）或（3）两项者诊断为POAG。所有患者眼压用药物或手术控制在≤2.99kPa（21mmHg），排除其它眼病。停用影响血液粘度药物及有助于视神经功能恢复的药物至少1mo，手术治疗后起码3mo才能入选。36例65眼随机分为复明片治疗组20例36眼和甲钴胺片对照组16例29眼。中药复明片(西安碑林药业)主要成份：菊花、决明子、石斛、人参、枸杞子、山茱萸（制）、熟地黄、黄连、羚羊角、石决明、夏枯草、木通等24味。功能主治：滋补肝肾，养阴生津，清肝明目。适应症：用于青光眼，初、中期白内障及阴虚引起的羞明畏光、视物模糊等病。甲钴胺片（商品名：弥可保）主要成份：甲钴胺（Mecobalamin）a-（5，6-二甲基苯并咪唑基）-Co-甲基-钴胺酰胺。药理：（1）促进核酸、蛋白的合成；（2）促进轴索内轴流和轴索再生；（3）促进髓鞘形成（磷脂合成）；（4）对神经轴突传递的延迟和神经传递物质减少的恢复。适应症：周围神经病。
1.2方法
1.2.1药物治疗 治疗组给予中药复明片（西安碑林药业），1次5片，3次/d。对照组给予甲钴胺片，1次1片（0.5mg），3次/d，30d 1疗程，连续3疗程，治疗期间停用其他药物。两组病例治疗3疗程后，复查mfERG及进行激光视盘扫描分析。
1.2.2多焦视网膜电图记录方法 采用德国Roland公司生产的RETIscan(Version 3.11)，用21寸显示器显示。刺激图形为103个六边形白色闪光阵列，由机产生二进制m-序列的假随机序列交替出现亮帧和暗帧，单位格的局部ERG反应由计算机自动处理记录。刺激采用1∶4亮暗对比，47s一个时段，每次测试共记录6个时段。显示器平均亮度为138cd/m2，刷新频率为60Hz，刺激间隔167ms，采样频率1021Hz，m序列长度511×5。放大范围±100μV，通频带5～300Hz。检查眼瞳孔散大≥7mm，检查距离为25cm，表麻后检查眼置入JET接触镜电极，触镜内放入甲基纤维素，地电极及电极均为Ag-Agcl皮肤电极，地电极置于前额正中皮肤，参考电极置于同侧外眦部皮肤，检查眼注视固视点，记录时间分为8个节段，每个节段为47s，记录时剔除因眼球转动、瞬目、接触镜脱落所造成的伪迹，记录选用一阶反应（first orderkernel）波形和数值。
1.2.3视网膜分析方法 采用第二代海德堡视网膜断层扫描仪（HRTⅡ）仪获取图像。检查范围设置为10×10°，扫描深度范围为0.5～4mm，屈光度数调节范围为±12.0D。检查时被检查者不散瞳，取坐位，下颌置于颌托，非检查眼注视眼前注视目标，摄像机镜头位于被检眼前15mm处，激光光束经瞳孔进入眼内，调整视网膜焦点平面至图像最亮，嘱被检者不要眨眼和眼球运动，自动获取视盘图像后保存，利用HRT系统软件对该图像进行面积、高度、体积（容积）、视杯形态等结构参数的进行分析。
1.2.4分析和统计方法 多焦视网膜电图（mfERG）对波型进行环形野分析，自内至外分别为1环（视野半径为2.2°）、2环（视野半径为9.42°）、3环（视野半径为16.19°）、4环（视野半径为23.46°）和5环（视野半径为31.00°）。所有mfERG反应曲线均以第一个大的正波和负波，即P1波和N1波为分析对象，应用RETIscan（Version 3.11）软件进行P1波和N1波的幅值、潜伏期及P1波反应密度的测量，数值以各波反应密度（即单位面积的振幅nV/deg2）及各波潜时（ms）表示。HRT主要获取视乳头参数并进行分析比较。
统计学处理：采用SPSS10.0软件，统计学处理方法采用ｔ检验。
2结果
中药复明片治疗组患者mfERG N1波1环的振幅密度明显提高，与甲钴胺片对照组相比差异具有统计学意义(P <0.05),5环的振幅密度与治疗前相比明显提高(P <0.01)，与甲钴胺片对照组相比差异明显（P <0.05）。复明片治疗组P1波1，2，5环的振幅密度均明显提高，与治疗前相比差异具有统计学意义（1环P <0.05；2，5环P <0.01），振幅密度的改善与甲钴胺片对照组比较差异具有统计学意义（P <0.05）。甲钴胺片对照组在P1波5环振幅密度的提高与治疗前比较差异具有统计学意义（P <0.05，表1，2）。中药复明片组治疗后视乳头盘沿面积（mm2）、视杯容积（mm3）、平均RNFL厚度（mm） 有改善，与甲钴胺片对照组比较差异具有统计学意义（P <0.05），RNFL截面面积（mm2）与治疗前比较明显增大（P <0.01，表3）。
3讨论
青光眼为一种多因素视神经病变，主要病理损害是视网膜节细胞（retinal ganglion cells, RGCs）凋亡与坏死，继而引起视神经萎缩[9,10]。青光眼的病理损害往往与由于房水流出阻力增加导致的眼内压增高有关，但眼内压并非青光眼损害的唯一因素。目前对于青光眼的治疗主要针对眼压增高采取降眼压眼药或滤过手术等。但单纯控制眼压并不完全能够阻止视网膜节细胞的凋亡与视神经的萎缩。一项关于眼压控制的长达17a的双盲随机对照临床试验表明，经噻吗心安降压治疗仍有较大比例患者视野损害加重，视野的疗效与安慰剂对照组比较无统计学意义[11]。显然在有效控制眼压的同时，如何有效保护和恢复青光眼等眼病的视网膜视神经病变患者的视功能，即视神经保护的问题，是青光眼临床和基础研究的重点。
中药对改善青光眼视神经轴浆流、视盘微循环状况、抑制视网膜节细胞的凋亡及保护视功能方面具有明显优势。中医理论认为肝主藏血，“肝受血而能视”，“肾者主水,受五脏六腑之精而藏之”，视觉功能与肝肾关系密切，因此，一些医家青光眼视功能损害侧重于滋补肝肾[12,13]，但这方面的研究相对较少，应加强用滋补肝肾类中药提高青光眼视功能的研究。为此我们选用具有滋补肝肾、养阴生津，清肝明目功能的中药复明片为研究对象，观察其对青光眼视功能的改善作用。
良好的对照和视功能评价手段是评估中药有效性的必要方法。甲钴胺片是一种内源性的辅酶B12，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。可参与脑细胞和脊髓神经元胸腺嘧啶核苷的合成，促进叶酸的利用和核酸代谢，且促进核酸和蛋白质合成作用较氰钴胺强。能促进神经轴突运输功能和轴突再生，对药物引起的神经退变具有抑制作用，可以促进卵磷脂合成和神经元髓鞘形成。能使延迟的神经突触传递和神经递质减少恢复正常。临床常用于视神经等周围神经病变的治疗，我们以此为阳性对照药。
青光眼作为一种视神经变性性疾病，通过活体视功能的损害评价，明确其病变过程，评价药物治疗或其它干预效果非常重要。多焦视网膜电图技术（mfERG）和共焦激光扫描眼底镜（CSLO）是近年来出现的从功能和形态多方面评价视功能的检测技术。已被越来越多的用于青光眼的临床和基础研究。由于这类视神经变性疾病通常有地形图的改变，因此视网膜反应的局部变化对于诊断和治疗非常重要。mfERG的工作原理使其可以在短时间内获得多个局部的视网膜电图。近来有研究[14,15]发现，开角型青光眼患者的一阶反应的3D地形图与视野灰度图分布相似，一阶反应总波形与视野平均敏感度呈正相关、与平均缺损呈负相关；高眼压症者mfERG的一阶、二阶反应(second orderkernel)大大低于正常者，二阶反应较一阶反应减弱显著，而黄斑较周边减弱显著； 青光眼和高眼压患者mfERG一阶反应P1波反应密度低于正常人，其波峰时无明显延长。
海德堡视网膜断层扫描仪（heidelberg retina tomograph, HRT）是德国海德堡公司研制生产的一种共焦激光扫描眼底镜，它采用的是670nm的激光光源，对视网膜进行256×256像素的连续32个层面的扫描。与传统的视乳头检查方法比较，HRT能较好地获取视乳头结构诸参数，并能对视乳头结构参数进行追踪观察，尤其适用于对大杯和早期青光眼患者的密切随访，对早期POAG作出诊断，跟踪青光眼的病情，是定量分析视乳头结构参数的较先进的检测手段之一。
我们以mfERG和HRTⅡ做为中药复明片疗效评价指标，结果显示：中药复明片治疗组患者mfERG N1波1环的振幅密度明显提高，与甲钴胺片对照组相比差异具有统计学意义（P <0.05），5环的振幅密度与治疗前相比明显提高（P <0.01），与甲钴胺片对照组相比差异明显（P <0.05）。复明片治疗组P1波1，2，5环的振幅密度均明显提高，与治疗前相比差异具有统计学意义（1环P <0.05；2，5环P <0.01），振幅密度的改善与甲钴胺片对照组比较差异具有统计学意义（P <0.05）。中药复明片组治疗后视乳头盘沿面积（mm2）、视杯容积（mm3）、平均RNFL厚度（mm）有改善，与甲钴胺片对照组比较差异具有统计学意义（P <0.05），RNFL截面面积（mm2）与治疗前比较明显增大（P <0.01）。
总之，中药复明片对开角型青光眼患者具有较好的疗效，可以明显改善患者mfERG的振幅密度及患者视乳头部分结构参数，mfERG和HRT可以做为评估其有效性的敏感方法。
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1 Lim A. The challenge of Glaucoma. Asian J Ophthalmol ,2000;2:3-5
2秦大军,张义平.复方丹参液对晚期青光眼术后增视作用的临床研究.中西医结合眼科杂志,1998;16(2):74-75
3徐新荣,蔡丰英.葛根素对慢性高眼压兔眼视神经轴浆流影响的实验研究.中医眼科杂志,1997;7(1):3-6
4刘杏,周文炳,葛坚.川芎嗪对原发性开角型青光眼患者的治疗作用..眼科新进展,1999;19(4):224-226
5韦企平,张守康,接传红.灯盏花注射液为主治疗眼底病临床观察.中国中医眼科杂志,1999;9(1):34-35
6严宏,陈隆,朱宝义,哈文静,李养军.HRT-II在青光眼随访中的应用.国际眼科杂志,2006;6(3):635-636
7张莉,朱英.视网膜神经纤维层检查在青光眼早期诊断中的应用.国际眼科杂志,2005;5(4):724-726
8张莉,贝尔提·哈地尔,朱英.视网膜神经纤维层检查在青光眼早期诊断中的应用分析.国际眼科杂志,2004;4(6):1048-1051
9 Quigley HA, Nickells RW, Kerrigan LA, Pease ME, Thibault DJ, Zack DJ. Retinal ganglion cell death in experimental glaucoma and after axotomy occurs by apoptosis. Invest Ophthalmol Vis Sci ,1995;36(5):774-786
10 Kerrigan LA, Zack DJ, Quigley HA, Smith SD, Pease ME. TUNEL-positive ganglion cells in human primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol ,1997;115(8):1031-1035
11 Heijl A, Bengtsson B. Long-term effects of timolol therapy in ocular hypertension:a double -masked,randomized trial. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol ,2000;238(11):877-883
12彭清华,罗萍,李传课,袁劲松,郭友林.青光安颗粒剂对抗青光眼术后患者作用的临床研究.中国中医眼科杂志,1997;7(3):151-154
13罗正容,王永葆.复明片治疗青光眼疗效观察.中西医结合眼科杂志,1994;12(1):4-6
14 Chan HH, Brown B. Pilot study of the multifocal electroretinogram in ocular hypertension. Br J Ophthalmol ,2000;84(10):1147-1153
15刘瑞珏,严良,张茂英,陆豪.高眼压和青光眼的多焦视网膜电图表现.眼科新进展,2001;21(4):292-293
