玻璃体腔注射曲安奈德治疗糖尿病性视网膜病变引起的弥漫性黄斑水肿
作者：林艳辉 郭小健 朱小华 高建萍 ’
【摘要】 目的：通过对糖尿病性视网膜病变引起的弥漫性黄斑水肿患者玻璃体腔注射曲安奈德，以减轻黄斑部水肿，增进视力。方法：选择视网膜静脉阻塞患者13例17眼，向玻璃体腔注射曲安奈德4mg/0.1mL，术前、术后及术后,1，2，3，6mo分别进行最佳矫正视力、OCT、HRT-II检查。结果：术后6mo各随访时间点平均视力均较术前显著提高（P <0.001）,术后6mo与术后3mo比较，视力显著回退(P =0.033)；术后6mo内黄斑中心凹1mm范围内神经感觉层平均厚度与术前比较，显著降低（P <0.001），术后6mo较术后3mo有显著增厚（P ＝0.001）；术后3mo各随访时间点e值较术前显著降低（P ＝0.000）。结论：玻璃体腔注射曲安奈德在短期内能够有效减轻由糖尿病性视网膜病变引起的弥漫性黄斑水肿，恢复视力，但随后疗效会逐渐减退。
【关键词】 曲安奈德 黄斑水肿 糖尿病性视网膜病变
Intravitreous injection with triamcinolone acetonide for diffused diabetic macular edema
Abstract AIM: To observe the therapeutic effect of intravitreous injection with triamcinolone acetonide(TA) on diffused diabetic macular edema. METHODS: This prospective study involved 13 patients (17 cases) who received one injection of 4mg/0.1mL TA into the vitreous. The main outcome measures included best-corrected visual acuity, macular oedema map values of Heidelberg Retinal Tomograph II (HRT II), and optical coherence tomography (OCT) before and after intravitreal triamcinolone injection. RESULTS: Mean best-corrected visual acuity (BCVA) in 6 months after injection was improved which was significantly better than at baseline (P﹤0.001) . BCVA at the 6th months was significantly worse compared to that at the 3rd months follow-up(P =0.033);The thickness of the retinal neurosensory in DME patients at 6.00 mm from the macular fovea in 6 months after injection had a significantly descend compared to baseline (P﹤0.001). While at the 6th month after injection it was significantly deeper compared to that at the 3rd month follow-up (P =0.001), Macular edema index in 3 months after injection descended which was significantly lower than at baseline (P =0.000). CONCLUSION: Intravitreous injection with TA is effective for diffused diabetic macular edema in a short time.
· KEYWORDS: triamcinolone acetonide; macular edema
0引言
黄斑水肿是许多眼底病的并发症，是引起视力减退的重要原因之一，糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉阻塞是最常见的原因[1]。传统的黄斑部格栅样光凝和药物如皮质类固醇等并不能满足要求。曲安奈德是人工合成的一种非水溶性的长效肾上腺糖皮质激素，用于玻璃体腔注射的安全性和有效性在很多动物模型已经得到证实，并已经逐步应用于临床。本研究将主要评价玻璃体腔注射TA治疗糖尿病性视网膜病变引起的弥漫性黄斑水肿的临床疗效。
1对象和方法
1.1对象 2005-05/2005-10间在湘雅二门诊进行FA检查，确诊为弥漫性黄斑水肿的糖尿病性视网膜病变患者13例17眼。其中男6 例8眼，女7例9眼；糖尿病病程1～9a，平均病程4±1.56a，患者年龄48～74（平均54.3±3.9）岁。患者排除患有其他如视网膜静脉阻塞等眼底病变，排除青光眼患者，所以患者不存在玻璃体牵拉。视力检测采用国际标准Snellen视力表，黄斑水肿系数应用海德堡视网膜断层扫描仪（HRT-Ⅱ）（Heidelberg Engineering GmBH, Germany）黄斑扫描模式及HRT-ⅡMEM（Version 2.2.1）系统软件分析处理图像；黄斑厚度应用Zeiss 3000型光学相干眼底断层扫描仪（Optical Coherence Tomography）（快速）黄斑厚度图扫描模式及视网膜厚度/容量分析规程。本研究已向所有研究对象告知本研究的各相关事宜，并获得其知情同意。
1.2方法 TA产于Italy LISAPHARMA ，剂量为40g/L，以1mL B-D针头，球结膜颞下方距角膜缘4mm处，向玻璃体腔垂直进针，注射TA 0.1mL。注药后1，2，3，6mo随访检查最佳矫正视力、HRT-II、OCT及眼底照相。疗效评价标准为患者最佳矫正视力的变化，OCT测量黄斑区6.0mm范围内平均厚度的变化以及HRT-II测量黄斑中心凹5.0mm范围内黄斑水肿系数的变化。
统计学处理：所有数据均用均数±标准差（mean±SD）表示，采用Windows系统下SPSS11.5统计软件处理数据。采用配对t 检验比较手术前后各指标有无差异，P <0.05认为有统计学意义。
2结果
在注药后观察的6mo中有88％（15/17）的患者视力有不同程度的提高（表1，图1），在注药后1～3mo，患者视力提高幅度大，与术前比较，视力提高有显著性差异，治疗后1mo（P＝0.004），术后2mo（P＝0.001），术后3mo （P＝0.001）；术后6mo视力开始出现回退，与术后3mo比较，有显著性差异（P＝0.033），仍较术前好转，差异有显著性（P＝0.009）。治疗后1wk；1，2，3，6mo黄斑周围1.00mm范围内神经感觉层厚度与治疗前相比，显著降低（P <0.001），术后6mo黄斑区视网膜厚度较术后3mo有显著增厚（P＝0.001，表2，图2，图3A-D）。治疗前后的HRT-II测量黄斑区水肿系数e值变化，结果见表3、图4，术后6mo患者屈光间质欠清晰，所得HRT-II图像质量不佳，e值分析不准确，未进行统计学分析。
图 1 患者治疗前后视力VA的95%CI图
图 2 患者治疗前后视力OCT的箱式图
图 3 糖尿病黄斑水肿治疗前后的OCT改变 A：治疗前黄斑区呈囊样改变，黄斑区6.00mm范围内视网膜神经感觉层厚度为817μm；B：同一患者治疗后1mo，水肿部分吸收，黄斑区视网膜神经感觉层厚度降低，黄斑形态基本恢复，6.00mm范围内厚度为271μm；C：治疗后2mo，水肿进一步吸收，黄斑区视网膜形态更加接近正常，黄斑区6.00mm范围内视网膜神经感觉层厚度为231μm；D：治疗后6mo，黄斑区视网膜神经感觉层间出现液体积聚，水肿复发，中心凹6.00mm厚度为582μm。
图 4 患者治疗前后e值的箱式图
3讨论
糖尿病性黄斑水肿已经成为当前人们视力受损、视力降低的主要病因之一，它侵犯10%的糖尿病患者。糖尿病病史超过 30a的患者 , 糖尿病性黄斑水肿的发生率为 30%。黄斑水肿的治疗，一般应根据其原发疾病的病因进行治疗。自Kishi等[2,3]首次提出玻璃体对视网膜机械性牵拉是黄斑水肿发生的重要诱因以来，普遍认为存在玻璃体牵拉的黄斑水肿需要玻璃体切割手术治疗解除黄斑部牵拉。而不存在玻璃体牵拉的黄斑水肿患者，即使控制或者治愈原发疾病后，黄斑水肿持续存在影响视力。传统的治疗黄斑水肿的方法包括黄斑部格栅样光凝、传统药物治疗如皮质类固醇、前列腺素合成抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、手术治疗以及高压氧疗法等并不能满足要求。曲安奈德是人工合成的一种非水溶性的长效肾上腺糖皮质激素，能够减少血—视网膜屏障的破坏，非特异性的抑制花生四烯酸的途径，以及下调血管内皮生长因子，起到减轻黄斑水肿、抑制新生血管生长的作用。曲安奈德用于玻璃体腔注射的安全性和有效性在很多动物模型已经得到证实[4-6]，并已经逐步应用于临床。眼内注射曲安奈德已经被逐渐应用于治疗眼内增殖性病变[7,8]、水肿以及新生血管性疾病等。
2001年，Jonas等[9]首次报道，眼内注射曲安奈德顽固性糖尿病性黄斑水肿有效，目前的对照研究结果表明，应用玻璃体腔注射曲安奈德治疗弥漫性糖尿病性黄斑水肿能够有效地提高视力，减轻黄斑水肿，恢复视功能。本研究中患者在随访期间，经Snellen视力表检测，最佳矫正视力显著提高。视力的持续性提高主要表现在注药后前3mo内，在随访后期，视力表现出下降趋势，但是与术前比较，仍然有所提高，差异有显著性意义。这和曲安奈德在眼内的代谢有关，Beer等[10]向5例黄斑水肿患者眼内注射4mgTA，分别于术后1，3，10，17和31d，取前房水行高效液相色谱法分析，发现未行玻璃体切割术患者眼内药物的半数清楚率为18.6d，行玻璃体切割术后，患眼清除率为15.4d。另有报道[10-12]，对未行玻璃体切割眼，单次玻璃体腔注射TA25mg，在注射后1.5a，玻璃体腔内仍可检测到药物存在，而注射TA4mg,药物从前房及玻璃体内的消失时间为2～3mo。本研究所有研究对象都为未行玻璃体切割眼，曲安奈德注射剂量为4mg，大部分患者在术后3mo随访期间，视力及黄斑部厚度逐步好转，少部分患者在术后3mo视力开始回退，个别病例对曲安奈德作用敏感，治疗效果好，在随访期间，视力稳定提高，未出现回退，而个别患者在注药后1mo疗效即开始出现回退，可见曲安奈德治疗弥漫性糖尿病性黄斑水肿的疗效存在个体差异。
通过本组病例观察，我们发现眼内注射曲安奈德治疗弥漫性糖尿病性黄斑水肿，在短期内能够有效地提高患者视力，但不能持久。有研究提出再次注药，增多注药剂量以及眼内缓释剂的应用，以延长疗效，尚需要进一步随机对照研究。为保持长久疗效，因进一步结合玻璃体切割手术或者眼底激光光凝联合治疗。
【】
1张承芬.眼底病学.北京：人民卫生出版社,1998:310-314
2 Kishi S, Shimizu K. Clinical manifestations of posterior precortical vitreous pocket in proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology ,1993;100:225-229
3 Kishi S, Kamei Y, Shimizu K. Tractional elevation of Henle's fiber layer in idiopathic macular holes. Am J Ophthalmol ,1995;120 (4): 486-496
4 McCuen BW, Bessler M, Tano Y, Chandler D, Machemer R. The lack of toxicity of intravitreally administered triamcinolone acetonide . Am J Ophthalmol ,1981;91:785-788
5 Hui YN, Liang HC, Cai YS, Kirchhof B, Heimann K. Corticosteroids and daunomycin in the prevention of experimental proliferative vitreoretinopathy induced by macrophages.Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol ,1993;231(2):109-114
6惠延年,周健,马吉献,郭守一,骆阁大.去炎松对玻璃体切除兔眼视网膜电图和超微结构的影响.中华眼底病杂志,1996;12(2):105-107
7王丽丽,朱忠桥,王勇,王海燕.曲安奈德预防术后增殖性玻璃体视网膜病变临床观察.国际眼科杂志,2005;5(4):685-687
8张雁冰,成霄黎,董静.二次玻璃体腔注射曲安奈德治疗糖尿病性黄斑水肿.国际眼科杂志,2005;5(6):1207-1210
9 Jonas JB, Sofker A. Intraocular injection of crystalline cortisone as adjunctive treatment of diabetic macular edema. Am J Ophthalmol ,2001;132(3):425-427
10 Beer PM, Bakri SJ, Singh RJ, Liu W, Peters GB 3rd, Miller M.Intraocular concentration and pharmacokinetics of triamcinolone acetonide after a single intravitreal injection. Ophthalmology , 2003;110:681-686
11 Jonas JB. Concentration of intravitreally injected triamcinolone acetonide in aqueous humour. Br J Ophthalmol , 2002;86(9):1066-1069
12 Mason JO, Somaiya MD, Singh RJ. Intravitreal concentration and clearance of triamcinolone acetonide in nonvitrectomized human eyes. Retina ,2004;24(6):900-904
