癌性血栓及其防治
【摘要】 恶性肿瘤患者易并发血栓栓塞，血栓的发生将影响肿瘤患者的生活质量和生存期。全文就癌性血栓的发生机制、癌症和血栓的关系、癌性血栓的防治及抗凝药物的抗肿瘤作用等问题做一综述。
【关键词】 肿瘤 血栓 发生机制 预防
Prevention and Treatment for Cancer?鄄Associated Thrombosis
Abstract:Patients with cancer are likely to have thrombosis. The happened thrombosis will impact the patient’s quality of life and survival. This paper reviews the pathogenetic mechanism of the thrombosis related to cancer, association between cancer and thrombosis, prevention and treatment of thrombosis and the antineoplastic effect of anticoagulants, and so on.
Key words: neoplasms; thrombosis; pathogenetic mechanism; prophylaxis; treatment
早在一个多世纪前，人们已经注意到了恶性肿瘤与血栓的关系。1865年Trousseau首先报道癌症患者发生血栓是血液系统的一个继发的特殊改变，表现为自发性血管内凝血。1872年他又描述了癌症患者的静脉血栓形成，并提出“无论有无炎症，癌症患者的血液均易发生凝血”的观点。目前，在肿瘤患者中，各种静脉、动脉及其它血栓栓塞性疾病均被称作Trousseau’s综合征。随着血栓检查方法和诊断技术的进步，癌性血栓的发现率也在逐步提高。临床上还发现血栓形成、出血是癌症患者最常见的并发症和第二位常见死因，因此与癌症相关的血栓问题逐渐引起人们的广泛关注。
1 概 述
恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞（venous thromboembolism,VTE）的危险性明显高于非肿瘤患者[1]。目前统计显示，恶性肿瘤患者中血栓的发生率为10％～30％，而且可能会由于栓子脱落导致肺栓塞[2]。国外学者报道，在新发的静脉血栓患者中，癌症患者所占的比例几乎达到15％~20％。和一般人群相比，活动性恶性肿瘤发生静脉血栓的危险将提高4~6倍[3]。
不同种类的恶性肿瘤血栓发生率不同。国外资料报道,胰腺癌、卵巢癌和中枢神经系统的恶性肿瘤发生血栓的危险性最高[4]。许多因素影响血栓的发生，包括原发肿瘤的位置、发生时间、稳定性和治疗干预措施等。此外，据报道，肺癌、乳腺癌、前列腺癌是静脉血栓患者中最常见的几种肿瘤。
癌症患者发生静脉血栓则提示预后较差。一项研究报道，无血栓并发症的癌症患者的1年生存率是并发血栓的癌症患者的3倍[5]。另有统计显示,平均每7例死亡的住院癌症患者中就有1例死于肺栓塞[6]。而在这些死于肺栓塞的患者中，60％患者仅有局限的癌灶或有限的转移灶。也就是说，如果没有发生致命性肺栓塞，这些患者将有更长的生存期[6]。
2 恶性肿瘤与血栓形成的关系
研究发现恶性肿瘤患者经常出现止凝血参数的异常。目前研究认为,癌症患者发生静脉血栓的危险性增高，先前存在的癌症是静脉血栓形成的一个危险因素。
Hirsh报道，大约10%的VTE患者在血栓确诊后的1年内被诊断患有癌症[7]。在北欧两地区开展了一项关于血栓患者癌症危险性分析的研究，表明静脉血栓患者发生肿瘤的危险性高于一般人群。研究者还发现：在栓塞事件发生后的前6个月内，癌症发生的危险性急剧上升，其后迅速下降。至栓塞事件发生后的1年，癌症发生的危险性下降到一个持续不变的水平。研究者指出，在栓塞事件发生后确诊癌症的患者中，其所发生的栓塞不是导致癌症的原因而应是癌症带来的结果。也就是说，在栓塞患者随访1年内诊断出的大部分癌症很可能在栓塞发生的同时就已存在。因此，静脉血栓可能是隐匿性恶性肿瘤的一个首发症状[8]。
3 癌性血栓的发生机制
血栓的形成机制可以概括为：一方面是肿瘤生长和宿主反应的直接结果；另外一方面是由于血液淤滞、血管壁损伤以及肿瘤治疗等方面的因素[9]。
3.1 高凝状态
肿瘤细胞能通过组织因子或其它促凝因子的作用直接激活凝血酶原。组织因子是一种跨膜糖蛋白，广泛存在于正常组织中，通过加强因子Ⅶ对因子的激活而活化外源性凝血途径。另一种促凝物质被称为癌促凝物质（cancer procoagulant,CP）,是一种半胱氨酸蛋白酶，可直接活化因子X成Xa。CP存在于结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等中，正常组织中则无。肿瘤细胞还产生黏蛋白，黏蛋白所含的唾液酸成分通过非酶促活化作用激活因子X，启动凝血。因此，黏蛋白分泌型腺癌与血栓形成的关系更密切。
肿瘤细胞不仅能直接激活凝血系统，还可通过活化单核细胞,使其合成或表达各种促凝物质(包括组织因子和因子Xa),从而间接激活凝血系统。除此以外,内皮细胞也可被细胞因子如TNF、IL?鄄1激活而产生组织因子。肿瘤细胞还可分泌血管生长因子，诱导单核细胞活化，趋化其穿过胶原膜和单层内皮细胞；使微血管通透性增加，肿瘤细胞生成的凝血因子可弥散入血管中，激活全身的凝血过程。
3.2 血小板异常
肿瘤细胞可通过直接接触或间接介导而触发血小板的粘附、聚集和释放反应，从而形成血小板栓子，促进内源性凝血过程。
3.3 血管壁损伤
正常的血管内皮细胞具有抗栓特性，当内皮细胞损伤时，其抗凝作用降低。动物实验已证实，瘤细胞可直接损伤血管壁[10]。肿瘤细胞膜还可产生少量凝血酶，促使血小板粘附、聚集，并沉积于血管内皮，损伤内皮细胞。肿瘤细胞也可刺激机体产生某些物质从而引发血管内皮细胞发生促凝变化。肿瘤细胞亦可分泌血管通透因子，使微血管通透性增加。此外, 肿瘤侵犯血管壁、肿块压迫血管、继发性细菌感染、缺氧及其它医源性因素均可造成血管壁的损伤。
3.4 血液淤滞
肿瘤患者由于全身衰竭或长期卧床，实体瘤对血管的压迫及骨髓增生等均可导致血液黏滞度增高，从而造成血液淤滞。血液淤滞可激活凝血因子，并使活化的凝血因子不能被血流及时稀释和清除,也可造成内皮细胞一定程度的缺氧性损害。
3.5 抗凝系统异常
肿瘤患者在凝血亢进的同时，还存在抗凝活性的降低，表现为抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、TM水平的下降。通常认为,抗凝活性降低是一种继发现象，是由于抗凝物质消耗过多和（或）肝脏合成下降，尤其在有肝转移肝功能损害时，一旦出现抗凝活性降低会加重血栓形成的危险。
3.6 与治疗相关的癌性血栓
据统计,癌症患者手术后发生深静脉血栓的危险是非癌症患者的2倍;发生致命性肺栓塞的危险则是其3倍[11]。最近研究报道，化疗和（或）激素治疗以及中心静脉置管均会增加癌症患者发生血栓的危险[7]。此外，动脉插管介入治疗、激素治疗以及骨髓移植等均可导致高凝状态，从而引发血栓形成。
4 癌性血栓的防治
抗凝药物是预防和治疗血栓的主要用药。目前临床上常用的抗凝药有普通肝素、低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和华法令，以LMWH为首选。LMWH和其它抗凝药相比具有以下特点：有更长的血浆半衰期；皮下注射后有几乎完全的生物利用度；有可预知的抗凝作用和剂量非依赖性肾清除率；预防再发性血栓有效率更高；无需实验室监测；不受饮食和服用的其他药物影响[12]。最近一些研究表明，LMWH能延长癌症患者的生存期。这些发现使得人们更加关注癌性血栓的防治并开展关于抗凝药物抗肿瘤作用的一系列研究。
4.1 癌性血栓的预防
肿瘤患者并发血栓的危险性较高，有学者认为所有肿瘤患者应予以药物预防血栓。但目前通常认为在一些特定条件下需进行血栓的预防,例如手术、化疗期间和中心静脉置管等。
4.1.1 手 术
对于接受手术的肿瘤患者，应用抗凝药物预防血栓尤为重要。有报道，普通肝素和LMWH的预防应用能明显降低癌症患者术后发生静脉血栓的危险[13]。TENOXACAN2是一项大规模实验，旨在观察术后癌症患者在住院治疗后延长使用LMWH预防血栓的有效性和安全性。研究表明，延长使用LMWH将减少60％的VTE发生，同时不会增加出血的发生率[14]。 Fondaparinux是活化因子X的选择性阻滞剂，已被批准用于术后血栓的预防。PEGASUS是Fondaparinux的Ⅲ期临床试验，在1408例术后癌症患者中，术后应用Fondaparinux的患者中只有4.7％发生血栓，而应用LMWH者则7.7％发生血栓。
4.1.2 化疗和放疗
预防性使用肝素是惟一能减少致死性肺栓塞的方法，而且抗凝药物具有直接的抗癌作用，因此人们认为在化疗期间使用抗凝药物是合理的。已有研究证实,口服华法令可降低乳腺癌患者化疗期间静脉血栓的发生率，而对于其它肿瘤化疗期间采取预防措施的应用价值尚待进一步临床验证。国外一些学者认为,对接受放射治疗的颅脑恶性肿瘤患者，可适当应用药物预防血栓。
4.1.3 中心静脉置管
早期研究认为长期静脉置管患者血栓发生率可高达60％，因此可预防性应用华法令或LMWH。但最近的一项研究表明，通过中心静脉置管化疗的癌症患者使用LMWH组和使用安慰剂组相比，血栓的发生率没有统计学差异。因此， 一些研究者并不主张中心静脉置管的癌症患者应用预防血栓的措施[11]。
4.2 癌性血栓的治疗
肿瘤患者发生血栓应及早进行治疗，以免血栓蔓延扩展或血栓脱落引起肺栓塞。目前，LMWH是最常用的标准起始治疗药物。在起始治疗后，应用口服抗凝剂长期抗凝治疗以预防再发性血栓。
4.2.1 起始治疗
肿瘤患者发生血栓应及早进行治疗，以免血栓蔓延扩展或血栓脱落引起肺栓塞。低分子量肝素是最常用的标准起始治疗药物。对于肺栓塞的患者，普通肝素也是常用的起始治疗药物。溶栓也可做为血栓的起始治疗手段。多项随机实验及Meta分析证明，对于起始治疗，LMWH和普通肝素对于减少再发性血栓具有相同的有效率，而前者的出血发生率低于后者。
4.2.2 长期治疗
口服抗凝剂是癌性血栓患者长期抗凝治疗的主要手段。口服抗凝药对一般人群减少再发性血栓是非常有效的，而对于癌症患者，存在治疗失败、严重出血以及难以维持INR达治疗要求等常见问题。CANTHANOX实验比较了发生血栓的癌症患者在血栓的起始治疗后，应用3个月标准华法令和3个月LMWH治疗后血栓发生率和出血率。研究者指出：LMWH和华法令预防再发性血栓的有效率相同，但前者比后者更安全[15]。而CLOT试验得出结论为，LMWH比华法令更能减少癌性血栓患者再发性血栓的发生率[16]。
4.2.3 再发性血栓的治疗
癌性血栓患者发生再发性血栓的危险高于单纯血栓患者。对接受至少3个月抗凝药物治疗的血栓患者的一项前瞻性研究报道，再发性血栓在癌症患者的发生率为20.7％，而在非癌症患者则为6.8％[17]。此外，学者们还发现癌症患者发生再发性血栓的危险度和疾病的进展程度相关，广泛期癌症患者发生再发性血栓的危险性高于局限期癌症患者。
已应用抗凝药物的患者发生的再发性血栓的治疗相对困难，包括提高抗凝药物的剂量但会增加出血的危险性；应用其他抗凝剂；或者安置静脉滤器等。
4.3 抗凝药物的抗肿瘤作用
抗凝药物不仅在预防和治疗癌性血栓中起重要作用，还表现出对肿瘤的生长和转移具有一定的抑制作用[18]。Altinbas最近报道，同时应用抗凝药物和化疗的小细胞肺癌患者与只应用化疗的患者相比，前者生存期延长并且肿瘤细胞对化疗的敏感性增加[19]。Schulman提出，抗凝剂的抗肿瘤作用在早期癌症患者表现得更明显[20]。FAMOUS试验结果表明，预后相对良好的癌症患者应用抗凝药物可获得更长的生存期,而进展期癌症患者应用抗凝药物组和应用安慰剂组的生存期无差异[21]。已有实验证实，凝血酶一旦被活化，将对肿瘤细胞的生物学行为产生影响，即提高肿瘤细胞的运动能力、转移能力并促进其生长[22]。Thodiyil等提出假设，抗凝药物表现出的抗肿瘤作用是由于其抗凝血酶的作用和或直接的抗癌作用[23] 。此外，有报道认为抗凝治疗能减少肿瘤的发生率[20]，但也有学者提出相悖的结论。
血栓是癌症患者常见的并发症，血栓使癌症患者的治疗复杂化，并预示预后不良。而且，急性血栓的高发生率、标准抗凝治疗的有限性以及治疗的高失败率使得血栓成为关系到癌症患者生活质量的一个重要因素。尽管如此，癌性血栓的发生率和其对癌症患者的影响被忽视了，因此，虽然有关癌性血栓的问题取得一定进展，但仍需引起高度重视和进一步研究。
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