血浆组织因子水平与肺癌病理特征的关系

【摘要】  　　［目的］探讨血浆组织因子（TF）水平与肺癌病理特征的关系。［方法］ 104例经病理确诊肺癌患者，36例肺部良性疾病患者和30例健康者，用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆TF水平。［结果］ 肺癌组TF水平显著高于肺部良性疾病组和健康组（P<0.01）。非小细胞肺癌（NSCLC）各组间比较差异无显著性（P>0.05），小细胞肺癌（SCLC）组TF水平高于非小细胞肺癌组（P<0.01）。NSCLC临床TNM分期的Ⅲ期、Ⅳ期TF水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期（P<0.05，P<0.01），Ⅳ期TF水平高于Ⅲ期（P<0.01）。SCLC临床TNM分期的Ⅳ期TF水平显著高于Ⅲ期（P<0.01）。［结论］ 血浆TF水平与肺癌的病理组织分型有关；肺癌组血浆TF水平随TNM分期增加而升高，提示检测血浆TF水平可作为判断肺癌预后的指标。

【关键词】  组织因子　肺肿瘤　病理类型　临床分期

　　1 材料与方法

    1．1 对 象

    肺癌组患者为2002年9月至2004年1月邵逸夫住院或门诊病人，入院或就诊前已接受放化疗、手术或合并有原发凝血功能异常、肝肾功能异常、合并急性感染者被排除，共104例，男性64例，女性40例，平均年龄(55.11±11.78)岁，均经纤支镜、肺穿刺活检或手术由组织病确诊；其中鳞癌28例，腺癌44例，大细胞癌6例，小细胞癌26例；按国际抗癌联盟（UICC1997）分期标准进行临床TNM分期，Ⅰ期6例，Ⅱ期22例，Ⅲ期46例，Ⅳ期30例；并发静脉血栓栓塞症（VTE）3例，其中下肢深静脉血栓形成(DVT)1例，肺血栓栓塞症(PTE)2例，诊断标准符合2001年中华医学会呼吸病学分会制定的肺血栓栓塞症诊断和指南[3]。同期收集肺部良性疾病组36例，其中错构瘤6例，炎性假瘤14例，结核瘤16例，平均年龄(51.12±15.67)岁，均经手术病理确诊。正常对照组30例为健康体检人员，男性16例，女性14例，平均年龄(52.67±11.62)岁，均无心肝肾疾病，否认血栓形成性疾病依据，2周内未服用过对血小板、凝血因子有影响的药物，女性近半年内未服用过避孕药。

    1.2 方 法

    所有受检对象均于治疗前清晨空腹抽肘静脉血2.7ml，3.8%枸橼酸钠(1：9)抗凝，4℃下3000r/min离心10min，收集血浆置-70℃冰箱贮存待测。用酶联免疫吸附法（ELISA）检测TF，TF试剂盒购自美国LIFEKEY公司，实验步骤严格按试剂盒说明书操作。酶标仪 （450nm）为美国Bio,Tek公司产品。

    1.3 统计学处理

    计量资料用x±s表示，组间差异采用t检验及方差分析，各组方差齐时用LSD法进行均数间两两比较，方差不齐时用Games,Howell法比较，用SPSS11.0统计软件进行处理。

    2 结 果

    2.1 肺癌组、肺部良性疾病组及健康组血浆中TF水平的关系

    肺癌组TF水平显著高于肺部良性疾病组和对照组（P<0.01），肺部良性疾病组和健康组比较差异无显著性（P>0.05），见表1。

    2.2 肺癌组不同组织病理类型血浆中TF水平关系

    非小细胞肺癌（NSCLC）各组间TF比较差异无显著性（P>0.05），小细胞肺癌（SCLC）组与非小细胞肺癌各组比较差异有显著性（P＜0.01），小细胞肺癌组TF水平明显高于非小细胞肺癌各组（见表2）。

    2.3 非小细胞肺癌组不同TNM分期患者血浆中TF水平的关系

    NSCLC临床TNM分期的Ⅲ期、Ⅳ期TF水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期（P<0.05，P<0.01），Ⅳ期TF水平高于Ⅲ期（P<0.01）。TF水平随肺癌TNM分期增加而升高（见表3）。

    2.4 小细胞肺癌组不同TNM分期患者血浆中TF水平的关系

    Ⅳ期TF水平显著高于Ⅲ期（P<0.01），见表4。

    3 讨 论

    TF一直被认为是外源性凝血途径的启动因子，可修复血管壁缺损，达到止血目的，随着对TF在分子基因水平的深入研究，发现TF与恶性肿瘤关系密切[4]。TF基因定位于染色体1P21,22，成熟的TF分子由胞外区、跨膜区和胞内区三个有明显特征的区域组成，TF分子胞外区是与Ⅶ/Ⅶa结合并激发凝血的关键部位，具有促凝活性；TF胞内区末端3个丝氨酸残基磷酸化具有细胞内信号传导功能，能促进血管内皮生长因子（VEGF）的转录和合成[5]，促进血管生成，从而参与肿瘤的生长和转移[6]。

    我们用ELISA法对104例肺癌患者，36例肺部良性疾病患者和30例健康者进行了血浆TF水平检测，结果表明肺癌组TF水平显著高于肺部良性疾病组和健康组，而肺部良性疾病组和健康组比较无差异，提示肺癌细胞/组织可直接或间接表达产生TF增加，与周丹秋[7]在对胃肠道肿瘤患者血浆中TF检测研究结论相一致。Guan等[8]报道TF表达水平与胶质瘤的恶性程度相关，我们的研究发现，血浆TF水平与肺癌的病理组织分型有关，小细胞肺癌组TF水平高于非小细胞肺癌组，推测可能与小细胞肺癌恶性程度高，增殖活跃（倍增时间为33d），早期侵犯血管，使TF表达释放增多有关。

    国内外实验表明TF参与结肠癌、肝癌等恶性肿瘤的侵袭转移，并可作为判断预后的指标[9，10]。Sawada[11]发现TF与肺癌转移密切相关，来自肺癌转移灶的细胞株产生的TF水平明显高于原发灶。我们的研究发现肺癌患者血浆中TF水平与临床TNM分期有关，随病情，血浆TF水平逐渐升高，Ⅲ期、Ⅳ期明显高于Ⅰ～Ⅱ期，Ⅳ期明显高于Ⅲ期，提示检测血浆TF水平可作为肺癌判断预后的指标。

    另外我们还发现104例肺癌中3例并发血栓栓塞性疾病（2例PTE，1例DVT），发生率2.69%，与报道基本一致[12] 。血栓栓塞性疾病是癌症患者致死的主要原因之一，早在1865年法国学者Trousseau就已观察到这种现象，所谓Trousseau征候群，指癌症患者血液凝固异常易并发血栓栓塞症。本实验中发现3例肺癌并发PTE和DVT患者血浆TF水平明显升高，给我们一个提示：若肺癌患者血浆TF水平明显升高，高度怀疑DVT或PTE可能，需进一步检查确诊，以便及时合理溶栓抗凝。TF在预测PTE或DVT中的价值及界定TF参考值尚需再扩大样本以作进一步研究。

    TF作为凝血因子参与肺癌生长转移的生物学过程，是近年来肺癌领域的重大发现，尽管其在肺癌发生发展中的确切作用机制尚待进一步研究，但血液—凝血系统与恶性肿瘤之间密切关系的认识，为控制肿瘤转移开辟了新的思路。

【参考文献】
  　　[1] Rickles FR,Falanga A.Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer[J].Thrombosis Research,2001,102:215-224.

[2] Callander N,Varki N,Rao VM. Immunohistochemical identification of tissue factor in solid tumors[J]. Cancer，1992,70:1194-1201.

[3] 中华医学会呼吸病学分会.肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南（草案）[J].中华结核和呼吸杂志，2001，249（5）：259-264.

[4] Cheng J, Bierhaus A,Schiekofer S,et al.Tissue factor,a receptor involved in the control of cellular properties,including angiogenesis[J].Thromb Haemost,2001,86:334-345.

[5] Zhang Y, Deng Y, Luther T, et al. Tissue factor controls the balance of angiogenic and antiangiogenic properties of tumor cells in mice[J]. J Clin Invest, 1994,94:1320-1327.

[6] Koizumi T, Shiraishi T, Hagihara N, et al. Expression of vascular endothelial growth factors and their receptors in and around intracranial arteriovenous malformations[J].Neurosurgery,2002,50(1):117-124.

[7] 周丹秋, 关明, 苏兵, 等. 胃肠道肿瘤患者血浆组织因子的含量和mRNA的表达[J].上海医学检验杂志，2001,16：73-75.

[8] Guan M, Jin J, Su B, et al. Tissue factor expression and angiogenesis in human glioma[J].Clin Biochem, 2002,35:321-325.

[9] 万远廉, 戎龙, 刘玉树, 等. 组织因子对大肠癌细胞侵袭及血行转移的影响[J].中华外科杂志，2005,43（19）：1265－1267.

[10] Poon RT, Lau CP, Ho JW, et al. Tissue factor expression correlates with tumor angiogenesis and invasiveness in human hepatocellular carcinoma[J].Clin Cancer Res,2003,9(14):5339-5345.

[11] Sawada M, Miyake S, Ohdama S, et al. Expression of tissue factor in non,small,cell lung cancers and its relationship to metastasis[J].Br J Cancer,1999,79:472-477.

[12] 陆慰萱,李龙芸,高岩.血栓栓塞性疾病与肺癌[J].中华结核和呼吸杂志，2000,23：400-402.