原发性肝癌合并门静脉癌栓的介入治疗进展
【摘要】 门静脉癌栓是导致肝癌远处转移及术后复发的重要因素之一，严重影响肝癌患者预后。针对门静脉癌栓，目前仍缺乏有效手段，介入以其微创、可重复性等优点在临床得到广泛应用，并取得一定的疗效。目前主要应用的介入治疗方法包括：经导管动脉灌注化疗术、经导管动脉化疗栓塞术、肝动脉、门静脉双途径化疗栓塞术、无水酒精注射术、门静脉支架置放术和超声消融术，多种方法联合治疗有望取得较好疗效。
【关键词】 肝肿瘤 门静脉癌栓 介入疗法
随着经导管肝动脉化疗栓塞术的广泛应用，中晚期原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的预后得到明显改善。临床上门静脉受侵犯的病例占34%~40%，而病理镜下发现率更是高达90%[1]。门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）是导致肝癌远处转移及术后复发的重要因素之一，PVTT所致主干或一级分支狭窄或闭塞，使肝癌患者病情进一步恶化。目前肝癌合并PVTT尚缺乏有效治疗手段，介入治疗以其微创、可重复性等优点在临床得到广泛应用，并取得一定的疗效。本文就近年来肝癌合并PVTT行介入治疗的进展作一综述。
1 经导管动脉灌注化疗术
经导管动脉灌注化疗术（transcatheter arterial chemo?鄄infusion，TAI）主要有两种方法：①重复性肝动脉插管化疗法。Sim等[2]对67例HCC伴PVTT(无远处转移)患者行肝动脉插管灌注顺铂，80mg/m2，持续2h，每4周重复一次；结果显示其中1例(2.5%) 和7例(17.5%)获得完全缓解和部分缓解；对36例HCC伴PVTT(无远处转移者)行肝动脉插管灌注顺铂，60mg/m2，持续2h，d2，同时联用5?鄄Fu，500mg/m2，持续5h，d1~3，每4周重复一次；结果显示其中1例(3.8%) 和4例(15.4%)获得完全缓解和部分缓解。两组中位生存期分别为5个月和8.5个月；提示联合应用5?鄄Fu组患者有增加中位生存期趋势。Chung等[3]选取68例HCC患者，其中合并PVTT47例，合并远处转移27例，随机选取19例行肝动脉插管灌注2mg/kg阿霉素，每8周重复一次；同时联合静脉滴注干扰素?鄄α 3.0MU/m2；结果显示，50%病例瘤体与癌栓明显缩小；中位生存19周，1年生存率27%。提示行重复性肝动脉插管化疗加全身性免疫治疗，对HCC伴PVTT可能有效。②通过化疗泵行肝动脉持续性灌注化疗。现多通过埋置导管药盒系统（PCS）建立给药途径。Ando等[4]对48例HCC伴主干PVTT的患者，采用肝动脉插管，皮下埋置化疗泵的方法，以阿霉素7mg/m2，1h，d1~5加5?鄄Fu 170mg/m2，5h，d1~5行肝动脉持续性灌注，共4个疗程。结果显示4例CR，19例PR，有效率48%；有效者与无效者平均生存期分别为31.6个月（4.1~48.9个月) 和5.4个月（1.9~29.0个月) (P<0.001)。对于不能耐受手术和栓塞治疗的HCC患者，经动脉灌注化疗提供了一种治疗选择。
2 经导管动脉化疗栓塞术
既往对于HCC合并PVTT，尤其是门静脉主干癌栓者，因恐引起肝功能不全，经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemo?鄄embolization，TACE）被视为禁忌证。近年来许多学者认为PVTT是由动脉供血，其引起门静脉的血流减少，但并不完全阻塞门脉血流，且当门静脉血流受阻时会出现侧支循环，仍有血流供应肝脏。门脉主干癌栓且有明显门脉侧支形成时，采用经动脉途径超选择插管行TACE对正常肝脏的血供影响不大，且可对癌栓行有效治疗以恢复门静脉血流，因此主张行TACE治疗。PVTT多合并有动静脉分流，对PVTT栓塞化疗同时，动静脉分流也得到治疗，亦有利于降低门静脉压力。
Chung等[5]采用TACE治疗110例肝癌合并PVTT患者，分别以碘油加阿霉素行节段性TACE治疗，结果显示31例显示瘤体与癌栓完全性或部分性消失，无1例出现严重并发症；1、2年生存率分别为30％和18％。Yen等[6]将96例HCC合并PVTT的患者分栓塞/非栓塞治疗两组，结果显示两组0.5、1、2年生存率分别为91.4％和51.4％，17.1％和62.3％，26.2％和4.9％，平均生存期为10.3个月和3.7个月，差异有显著性。刘崎等[7]报道182例肝癌合并PVTT行经肝动脉介入治疗，分3组，分别采用肝动脉单纯化疗(TAI)、化疗加碘油栓塞(Lp?鄄TACE)、化疗加碘油及明胶海绵栓塞(LpGs?鄄TACE)3种方法。其PVTT消失率分别为7.7％、21.4％、37.7％（P<0.01），1年生存率分别为11.5％、21.4％、33.3％（P<0.05），3年生存率分别为0、2.4％、3.6％（P<0.05），认为只要选择病例得当，TACE治疗可取得良好疗效。程树群等[8]对48例HCC合并PVTT患者分为两组：TACE组(n=38)和保守治疗组(n=10)，结果TACE治疗组和保守组的中位生存期分别为5.0(4.4~5.6)个月和2.0(1.8~2.2)个月，差异有显著性(P=0.0000)。1年生存率分别为10.5%和0，差异无显著性(P=0.066)；并且TACE对累及二级及二级以上门静脉分支癌栓疗效显著。
行经肝动脉化疗栓塞时，应超选择插管至载瘤肝段或亚段的供血动脉，进行节段性栓塞。节段性栓塞既阻断了肝动脉供血，同时又阻断了肿瘤周边的门静脉供血，可使肿瘤本身及包膜浸润更完全地坏死，减少了肿瘤复发的机会。同时避免或减少了碘油抗癌药反流至非癌肝区，对非癌肝组织损害甚微[9]。Katsumori等[10]行节段性化疗栓塞治疗HCC合并PVTT，0.5、1、2年生存率分别为67％、44％和22％。
手术取栓有时难以清除干净，残留癌栓或微小栓子肝内播散可导致复发。因此对合并有门静脉主干癌栓的患者，采用肿瘤切除、癌栓取出后，再行TAI或TACE可减少术后复发，延长患者生存期。Fukuda等[11]对19例合并门静脉主干癌栓的HCC患者采用肝叶切除及癌栓取出术，术后进行化疗药物5?鄄Fu肝动脉灌注，3年生存率48.5％。刘鹏飞等[12]对433例原发性肝癌手术患者进行随访，术后1～2个月内接受和未接受预防性TACE病人术后1年内肿瘤复发率分别为20.00%和39.13%（P<0.05)；术后1年以上复发率无差异(P>0.05)。认为术后1～2个月内行预防性TACE有助于减少1年以内的近期复发率，可作为常规的预防手段；但尚无证据证明它能降低肝癌术后1年以上较远期的复发率。
TACE联合放射治疗较单纯行TACE有更好疗效。Yamada等[13]采用以PVTT为靶区进行三维适形放疗（总剂量60Gy）联合TACE治疗19例HCC合并PVTT患者，客观有效率为57.9%；1、2年生存率分别为40.6%和10.2%，中位生存期7.0个月，PVTT均有不同程度的缩小。Tazawa等[14]对24例HCC合并PVTT患者，采用放射治疗（总剂量50Gy）联合TACE治疗，4例CR，8例PR，8例无改变，4例进展。进行Cox分析显示仅肝功能Child分级与生存率有关系，1、2年生存率在肝功能为Child A级者分别为73%和21%，肝功能为Child B、C级者分别为10%和0。因此选择肝功能合适的HCC患者进行联合治疗有助于提高患者生存率。
3 肝动脉、门静脉双途径化疗栓塞术
虽然HCC的血供90%以上来源于肝动脉，但在瘤体的边缘，亦有门静脉供给，尤其是在行TACE治疗术后，门静脉供血成为肿瘤细胞残存与复发的根源；PVTT亦为门静脉与肝动脉双重供血。因此，对肝肿瘤及PVTT行肝动脉与门静脉联合栓塞双途径治疗可起到阻断双重血供作用，达到彻底治疗肝肿瘤；促使PVTT直接暴露于抗癌药物高浓度的环境中，对PVTT可直接治疗，对肿瘤复发也有作用。
肝动脉、门静脉双途径化疗栓塞方法大体有：①采用手术开腹行肝动脉、门静脉插管，皮下埋泵进行化疗栓塞。②在TACE的基础上联合应用经脾动脉间接门静脉化疗灌注治疗及经皮经肝超声引导下穿刺选择性门静脉化疗栓塞术。③B超引导下经皮穿刺脾脏行门静脉插管治疗。由于其穿刺道不需经过正常肝组织而避免了肝损伤，且插管方向为顺行性，有利于导管超选择到达病变区，成为近年来所倡导与探讨的一种新技术。
屈国林[15]对47例肝内单个或2个以上病灶并均有门静脉癌栓者，对肝内肿瘤和门静脉癌栓进行TACE及经脾动脉间接门静脉化疗灌注治疗。结果显示联合组患者6、12、24、36个月的总生存率分别为98.9%、84.3%、46.7%和4.2%，显著高于单纯化疗药物灌注组(P<0.01)；与无门静脉癌栓组患者的总生存率相近(P>0.05)。
王轩等[16]对38例肝癌合并PVTT患者在行TACE的基础上，联合应用B超引导下经皮经肝选择性门静脉化疗栓塞术，肿瘤缩小率76.3％，癌栓消失和缩小率68.4％，1、3年生存率分别为73.7％、18.4％。皮小兰等[17]对14例不能手术的肝癌患者，6例合并PVTT，其中2例顽固性大量腹水，在TACE 1周后，在超声引导下经皮门静脉穿刺注药化疗，化疗药为顺铂30mg，5?鄄Fu 5g。治疗后所有患者的肿块均有明显缩小，其中3例缩小>40%；门静脉癌栓消失率为16.7%(1/6)，缩小率为50%(3/6)，无变化33%(2/6)；患者腹胀减轻，腹水减少。崔林等[18]将45例HCC合并PVTT患者随机分成两组，研究组20例以TACE联合经皮门静脉化疗栓塞治疗，25例以单纯TACE治疗作为对照组，结果显示两组治疗前后AFP的变化：研究组730±190μg/L、515±395μg/L，对照组752±183μg/L、710±213μg/L，治疗后两组比较差异有显著性(P<0.05)；两组门静脉癌栓缩小/消失率分别为65%(13/20)、32%(8/25)(P<0.05)；1年生存率分别为75%(15/20)、48%(12/25) (P<0.05)；两组均未见与治疗相关的严重副作用发生。TACE后采用B超穿刺门静脉治疗肝癌合并PVTT方法简便、有效、并发症少。
在肝肿瘤切除和门静脉取癌栓术的基础上给予肝动脉、门静脉双插管治疗，对于残余癌灶、癌栓可起到有效的杀伤作用，从而防止了残余微小癌栓肝内播散，减少了复发率。樊嘉等[19]报告了111例肝癌合并 PVTT患者，79例行肝癌联同门静脉癌栓切除，32例术后行双插管灌注化疗栓塞，中位生存期分别为12.0个月和16.0个月（P<0.05），两组1、3、5年生存率分别为 53.9%、26.9%和16.6%，82.8%、48.8%和41.3%（P<0.05）。
4 无水酒精注射术
经皮直接穿刺PVTT行无水酒精注射术(percutaneous ethanol injection，PEI)，使无水酒精弥散入肿瘤细胞，引起非选择性蛋白变性、细胞脱水，导致凝固性坏死；同时引起的纤维化和小血管血栓形成，也促进了肿瘤的坏死。主要不适反应为疼痛明显，可能为肝门静脉系统伴行胆管与丰富的神经等有关，肝门静脉穿刺或肝PVTT内注射无水酒精，刺激上述管壁与神经以及酒精渗透入周围正常肝组织引起不同程度的疼痛有关。临床上因剧痛以致一些体质衰弱者无法坚持治疗。强调掌握穿刺要点与必要的止痛是该技术的关键。少数可发生节段性门静脉血栓形成，常于1~6个月内自行消散[20]。
Yamarnoto等[21]报道50例HCC伴PVTT的病人，先采用常规TACE治疗后1~2周，再以B超为导向，直接经皮肝穿刺癌栓，并于癌栓内注射无水乙醇。结果显示，穿刺的准确度为100%，无严重并发症发生，癌栓部分/完全性坏死率达90%，狭窄与闭塞的门静脉于术后再通，1、2、3年的生存率分别92.5%、57.5%和20%。
林礼务等[22]选取HCC合并PVTT患者34例，行单纯门静脉穿刺PEI治疗PVTT 19例(A组)，行门静脉、肝动脉联合PEI治疗PVTT 15例(B组)。结果显示B组的癌栓消失、停止率以及总有效率分别为 53.3%、33.3% 和 86.6%，与A组(分别为 36.8%、36.8% 和73.6%)比较差异无显著性(P>0.05)。34例PVTT中AFP升高28例，经超声引导治疗后，89.2%(25/28)AFP呈不同程度的下降，B组AFP降为正常者高达 75.0%(9/12)，明显高于A组的 37.5%(6/16)(P<0.05)。B组1、2、3年生存率分别为 86.7%(13/15) 、69.2%(9/13) 与 44.4%(4/9)，均明显高于A组的 32.6%(11/19) 、27.3%(3/11)与0(P<0.05)。该研究表明采用超声引导门静脉与局部肝动脉PEI治疗PVTT有一定疗效，且1~3年生存率优于单纯门静脉穿刺PEI治疗PVTT。
5 门静脉支架置放术
位于门静脉主干的PVTT尤其对充满型的PVTT，患者可表现急性肝门静脉高压、急性消化道大出血，甚至引起顽固性腹水，导致肝功能衰竭，预后凶险。此时行门静脉梗阻段置放支架，及时开通门静脉，可降低门脉压。
Tsukamoto 等[23]对7例恶性门静脉阻塞患者（包括HCC并PVTT，胆管细胞癌等）经皮经肝置放自膨胀金属支架，置放支架后所有患者门静脉压力迅速降低，且无并发症，随访所有患者未再发生门静脉高压症状，提高了患者生活质量。Higaki等[24]对2例HCC合并PVTT患者置放自膨胀金属支架，2个月后B超、CT、DSA检查显示门静脉通畅。Yamakado等[25]对21例合并PVTT的患者实施支架置放术，全部成功。门静脉压力迅速由25.3±7.4mmHg降至22.4±6.6mmHg（P<0.01），上消化道出血和腹水症状得到明显改善。除1例患者因穿刺门静脉出现肝动脉假性动脉瘤外，无其他严重并发症发生。支架平均开通时间为12.4个月。15例术后进行了TACE，0.5、1、2年生存率分别为64.2％、29.2％和29.2％。龚高全等[26]对19例肝癌门静脉癌栓患者采用穿肝或穿脾途径置入门静脉镍钛记忆合金支架，其中门静脉右支阻塞累及分叉3例，左支阻塞累及分叉1例；左支或右支阻塞合并门静脉主干狭窄10例；单纯主干狭窄3例，狭窄程度30%～90%；主干完全闭塞2例。手术成功率为94.7%，狭窄开通率77.8%，2例发生肝性脑病、肝功能衰竭。支架中位通畅期为4个月，治疗后3、6个月、1年患者生存率分别为43.8%(7/16)、25%(4/16)、12.5%(2/16)。认为巨块型肝癌合并门静脉癌栓，无远处广泛转移的患者采用支架置于远端为非肿瘤所在肝叶的治疗方法可取得较好的疗效。
6 超声消融术
超声消融术（ultrasonic disruption）利用低频高强度超声波作用于癌细胞，能引起显著的细胞生物效应，如改变细胞膜的通透性，引起细胞形态和功能变化，DNA断裂、染色体畸变、细胞融解等[27，28]。程树群等[29]利用体外超声消融Walker?鄄256癌细胞后，电镜观察发现：癌细胞膜破裂、细胞器紊乱不清、核染色质碎裂，提示细胞已受到严重的损伤。流式细胞仪检查发现，随着超声剂量的增大，细胞S期下降，G2+M期增加，提示细胞合成抑制，放射敏感性增加。
程树群等[30]建立兔异种PVTT模型，利用超声消融术进行消融。结果消融前后门静脉通畅度由0恢复到100％，门静脉压力由23.2cmH2O降至14.3cmH2O，兔存活时间由1.8 h延至8.0 h。同时体外实验发现超声消融可有效地杀死大部分癌细胞。认为超声消融术能有效消融癌栓，同时也能有效杀伤癌细胞，但杀伤作用不完全。为了排除超声消融术后癌细胞的转移，以彻底杀死癌细胞，还须配合其他（如化学药物治疗）来达到理想的治疗效果。
7 小 结
肝癌合并PVTT是临床治疗的难点之一，目前治疗宜采取积极的综合治疗。对临床表现为急性门静脉高压症状者，应及时开通门静脉，降低门静脉压力，可采用门静脉支架置放术。对非急性PVTT的治疗，对于可以手术清除者，应选择手术，术后可予超选择性肝动脉化疗栓塞术，结合门静脉插管化疗栓塞术、PEI、适形放射治疗，生物治疗等综合治疗，将有望提高肝癌合并PVTT的疗效，进一步改善肝癌患者的预后，提高其生活质量。
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