幽门螺旋杆菌感染与胃癌Meta分析

【摘要】  　　［目的］ 应用Meta分析的方法评价幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori，Hp）与胃癌关系，并对影响Hp感染对胃癌致病作用的影响因素进行分析。 ［方法］ 纳入标准的25篇用review manager 4.2.5软件比值比（OR），95%可信区间（95%CI）。对其它影响因素采用分层分析的方法分析与Hp感染致胃癌的交互作用。［结果］ 采用随机模型Meta分析得合并OR=2.52，95%CI=1.79~3.55（P<0.00001）。分层分析发现：吸烟、饮酒、高盐饮食、维生素Ｃ摄入量以及宿主本身的基因多态性与Hp感染对胃癌发生存在交互作用。［结论］ Hp感染是胃癌的致病因素，生活方式因素及宿主基因多态对Hp感染的致癌作用有一定的影响。

【关键词】  胃肿瘤　幽门螺旋杆菌　Meta分析

　　1 材料与方法

    1.1 资料来源

    以胃癌（gastric cancer）及幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori)和影响因素(associated factors)为检索词，通过中文科技期刊全文数据库、万方数据库、维普咨询网、pubmed检索相关中研究结果。

    1.2 本研究制定的纳入标准和排除标准

    纳入标准：①2000年以来的病例对照研究或巢式病例对照研究结果；②文献必须包括研究目的、设计、统计方法，并报告Hp与胃癌的关系研究各结果的样本量，或可通过原文数据推算得到。

    排除标准：①研究样本量小于80，无法从文献中得出各研究结果的样本量；②数据不完整无法利用的文献。

    1.3 统计方法

    对Hp与胃癌关系、吸烟对Hp致癌结果的影响采用Meta的方法进行综合分析；Meta分析采用review manager 4.2.5软件进行。并用分层分析方法对Hp感染致胃癌的可能影响因素进行分析，计算OR值和95%CI。

    2 结 果

    2.1 文献基本情况

    2000年1月至2005年5月，根据所选检索词按上述纳入标准共检索到相关文献41篇，根据剔除标准共获得25篇文献。其中涉及到吸烟与胃癌95%CI：13篇，饮酒与胃癌6篇，其它生活方式（高盐饮食、维生素C摄入量）与Hp致胃癌2篇，白介素1（IL,1）因子基因多态性与Hp感染致胃癌关系9篇，GSTM1缺失与Hp感染致胃癌2篇。25篇文献中认为Hp感染与胃癌发生关系密切的有15篇，称阳性报告。10篇认为Hp与胃癌发生没有必然联系，称阴性报告。

    2.2 Hp感染与胃癌关系的Meta分析

    共获得研究对象18 709人，Hp感染率平均为61.94%，其中胃癌病例组（5 966人）感染率为74.37%，对照组（12 743人）感染率为53.06%，两组Hp感染率存在统计学差异（χ2=767.77，P=0.0000）。25项研究中，通过齐性检验，发现各研究结果存在异质性（P<0.00001），采用随机模型进行Meta分析。Meta分析得合并OR=2.52，95%CI：1.79~3.55（P<0.00001）。

    2.3 可能影响Hp感染与胃癌关系的因素

    2.3.1 吸 烟

    本研究收集的25项研究中，13项分析了吸烟与胃癌的关系，其中2项研究未发现吸烟与胃癌有关[1，18]，一项研究发现吸烟对胃癌有保护作用[22]。齐性检验发现各研究有存在异质性，采用随机模型对吸烟与胃癌有关系进行了Meta分析，综合分析得合并OR=1.52，95%CI：1.14~2.04。分层分析发现，在Hp感染者中，胃癌组的吸烟率明显高于对照组，Meta分析合并OR=2.19，95%CI：1.66~2.89。而在Hp感染阴性者中，胃癌组吸烟率和对照组相比并未发现统计学差异，其合并OR=1.00，95%CI：0.71~1.41。吸烟与Hp感染对胃癌的联合作用见表1。

    2.3.2 饮 酒

    有6项研究涉及饮酒与胃癌的关系，Meta分析结果OR=1.24，95%CI：0.98~1.56，P=0.07。对饮酒与Hp感染对胃癌的联合作用进行了分析，结果显示，与Hp感染阴性的不饮酒者相比，Hp感染阳性饮酒者的胃癌明显增加（OR=1.67，95%CI：1.07~2.58）(表2)。

    2.3.3 高盐饮食

    在检索到的文献中，只有日本2004年的一项研究分析了食盐与Hp对胃癌的联合作用，与低盐饮食的Hp感染阴性者相比，Hp感染阳性且高盐饮食者患胃癌的风险性增加9倍（95%CI：2.8~28.3）[16]。

    2.3.4 维生素C

    一项研究发现在维生素C较低摄入的人群中，胃癌组的Hp感染率明显高于对照组，OR=4.68，95%CI：1.97~11.1，而在维生素C高摄入人群、病例和对照组的Hp感染率未发现有显著性差异，OR=0.72，95%CI：0.32~1.65[25]。

    2.3.5 宿主遗传因素

    有9项研究分析了IL,1的基因多态性与胃癌的关系,其中有4项研究分析了IL,1β511位点31位点 RN 等位基因突变（C>T）与Hp存在协同作用(表3)。

    沈靖等[14]2003年的研究发谢酶基因多态性与Hp致癌有交互作用。该研究报告在调整了年龄、性别、家族史、吸烟饮酒史等混杂因素后，GSTM1缺失基因型与Hp CagA抗原之间有明显的相乘交互作用，OR=10.49, 95%CI：1.84~59.75。但张作风等人2000年曾在同样的人群研究中对GSTM1 和GSTT1缺失与Hp感染致胃癌关系的交互作用上并未发现同样的结果。

    2.3.6 研究设计本身的影响

    纳入的25篇文献中7篇来自欧洲人群，18篇为亚洲人群，通过对两大洲病例的Hp感染率分析，亚州地区较欧洲地区高（76.80% vs. 62.38%，P=0.0000），Hp感染与胃癌的联系强度比（OR=3.00，95%CI:2.77~3.23）欧洲（OR=1.28，95%CI：1.09~1.50）更强。从对照选择来看，7篇选择非癌病例，19篇选择健康人群作对照。以健康人为对照的研究中Hp感染与胃癌的关系更强, 健康对照研究与非健康对照研究合并OR分别为3.00(2.78~3.24）、1.26(1.08~1.48)。

    3 讨 论

    Hp在我国感染率较高，且分布广泛。我国平均感染率达58%，且随着年龄的增长感染率越来越高[26]。几项[27~30]关于Hp与胃癌关系的Meta分析结果显示Hp与胃癌关系OR值一般在2~4之间。本文对25篇中英文文献进行分析，合并OR值为2.52，进一步证实了Hp与胃癌之间的密切联系。以上研究[27~30]还发现，不同的性别、肿瘤的类型、肿瘤部位以及不同的研究地区均对Hp感染与胃癌发生的结果有所影响。Hp与早期胃癌的发生作用较大，与非贲门部位的肿瘤发生联系较强。多数研究未对胃癌的进展时期、病理类型及部位分别研究，这可能也是影响Hp与胃癌关系不一致的一个影响因素。

    本研究结果显示研究地区对Hp与胃癌的关系的影响，欧洲胃癌病例Hp感染率明显低于亚洲，且欧洲Hp感染率与胃癌的联系强度远远小于亚洲。对照组的选择对结果有一定的影响，分析发现尽管选择健康人和非健康人作对照都可发现Hp感染与胃癌的关系，但以健康人作为对照的研究中Hp感染与胃癌的联系更强，这可能是因为某些疾病的发生与Hp感染有关，其Hp感染率高于一般健康人群，这在一定程度上削弱了Hp感染与胃癌的关系，从而导致了各研究结果的不一致性。

    虽然Hp感染与胃癌的发生关系密切，但Hp感染并非胃癌的惟一因素，在对Hp感染与胃癌进行Meta分析证实了Hp致癌性的基础上，对影响Hp感染致胃癌的其它因素进行了分析。生活方式因素以及宿主的遗传因素在Hp致胃癌的过程中都可能发生协同作用。本研究发现吸烟为胃癌的危险因素，吸烟与Hp之间存在较强的交互作用。

    高盐饮食普遍被认为是胃癌的一个危险因素，Nozaki K在对蒙古沙鼠的研究中证实了高盐饮食促进了Hp致癌作用[31]，但高盐饮食与Hp致癌的协同作用在人群中研究较少，还需进一步的研究加以证实。在胃癌因素的既往研究中尚未发现饮酒是胃癌独立的危险因素，但有研究分析发现在饮酒者中，如果合并Hp感染会增加患胃癌的机会。

    本研究分析了IL,1基因的多态性与Hp感染致胃癌的关系，提示胃癌组织细胞因子表达的变化与Hp感染相关，Hp感染的胃癌病人局部癌组织中细胞因子的变化可能与癌的形成及其生物学特性有关。提示Hp 阳性胃癌患者与Hp 阴性胃癌患者存在生物学特性的差异,一方面Hp 感染引起炎性反应促使细胞因子的产生，部分细胞因子局部的高表达能够促进肿瘤的生长和浸润，与肿瘤形成相关；另一方面，上皮细胞发生癌变后产生的肿瘤抗原能够刺激细胞因子释放。

    GSTM1 基因缺失与多种肿瘤发生有关，并与许多肿瘤危险因素存在协同作用，但在与Hp致胃癌的交互作用的研究上仍然存在不同的结果，还需要大量的研究进一步明确其是否存在协同作用。

    尽管Meta分析存在自身的局限性，如选择和限制条件的设定有可能使重要的未能列入，从而对结果产生偏倚，但本文充分考虑了以往Meta分析的结果，未采用样本量较小和无法找到可分析利用的中间数据的研究结果，降低了选择偏倚对研究结果产生的影响。本文未能对Hp感染与不同部位、不同病理类型以及不同病程阶段胃癌之间的关系作深入分析，主要受文献报道本身的限制。

    致谢：

    本课题得到江苏省医学135工程重点人才研究基金（RC 2003090）的资助，本文资料收集及撰写过程中得到美国加州洛杉矶大学（UCLA）张作风教授的指导，在此致谢！

【文献】
  [1] David Zaridze, Elena Borisova, Dmitri Maximovitch, et al. Alcohol consumption, smoking and risk of gastric cancer:case control study from Moscow, Russia[J]. Cancer Causes Control, 2000, 11:363-371.

[2] Veronica Wendy Setiawan, Zuo,Feng Zhang, Guo,Pei Yu, et al. GSTT1 and GSTM1 null genotypes and the risk of gastric cancer:a case,control study in a Chinese population[J]. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 2000,9:73-80.

[3] Siman JH, Forsgren A, Berglund G, et al. Tobacco smoking increases the risk for gastric adenocarcinoma among Helicobacter pylori,infected individuals[J]. Scand J Gastroenterol, 2001, 36(2):208-213.

[4] 谢会忠，王莉. 幽门螺杆菌感染与胃癌发生的关系[J]. 新疆医科大学学报, 2001,24(10):322-323.

[5] Brenner H, Arndt V, Bode G, et al. Risk of gastric cancer among smokers infected with Helicobacter pylori[J]. Int J Cancer, 2002, 98(3):446-449.

[6] Figueiredo C, Machado JC, Pharoah P, et al. Helicobacter pylori and interleukin 1 genotyping: an opportunity to identify high,risk individuals for gastric carcinoma[J]. J Natl Cancer Inst, 2002, 94(22):1680-1687.

[7] Konturek SJ,Starzynska T, Konturek PC, et al. Helicobacter pylori and CagA status, serum gastrin, interleukin,8 and gastric acid secretion in gastric cancer[J]. Scand J Gastroenterol, 2002, 37(8):891-898.

[8] Chang YT,Wu MS,Shun CT, et al. Association of polymorphisms of interleukin,1 beta gene and Helicobacter pylori infection with the risk of gastric ulcer[J]. Hepatogastroenterology, 2002, 49(47):1474-1476.

[9] Lawniczak M, Starzynska T. Helicobacter pylori CagA(+) infection in gastric cancer patients[J]. Pol Merkuriusz Lek, 2002, 13(75):216-220.

[10] Perri F, Piepoli A, Quitadamo M, et al. HLA,DQA1 and DQB1 genes and Helicobacter pylori infection in Italian patients with gastric adenocarcinoma[J]. Tissue Antigens, 2002, 59(1):55-57.

[11] Wu MS, Wu CY, Chen CJ, et al. Interleukin,10 genotypes associate with the risk of gastric carcinoma in Taiwanese Chinese[J]. Int J Cancer, 2003, 104(5):617-623.

[12] Wu AH, Crabtree JE, Bernstein L, et al. Role of Helicobacter pylori CagA+strains and risk of adenocarcinoma of the stomach and esophagus[J]. Int J Cancer, 2003, 103(6):815-821.

[13] Zeng ZR, Hu PJ, Hu S, et al. Association of interleukin 1B gene polymorphism and gastric cancers in high and low prevalence regions in China[J]. Gut, 2003, 52(12):1684-1689.

[14] 沈靖, 王润田, 王理伟, 等. 幽门螺杆菌CagA与GSTM1缺失对胃癌的交互作用研究[J]. 肿瘤, 2003,12(5):272-276.

[15] 杜雅菊, 裴凤华, 赵晶, 等. 幽门螺杆菌CagA 因子与胃癌的相关性分析[J]. 哈尔滨医科大学学报,2004,38(2):195-196.

[16] Machida,Montani A, Sasazuki S, Inoue M, et al. Association of Helicobacter pylori infection and environmental factors in non,cardia gastric cancer in Japan[J]. Gastric Cancer, 2004,7(1):46-53.

[17] Chen A, Li CN, Hsu PI, et al. Risks of interleukin,1 genetic polymorphisms and Helicobacter pylori infection in the development of gastric cancer[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2004, 20(2):203-211.

[18] Yang J, Hu Z, Xu Y, et al. Interleukin,1B gene promoter variants are associated with an increased risk of gastric cancer in a Chinese population[J]. Cancer Lett, 2004, 215(2):191-198.

[19] Kato M, Asaka M, Shimizu Y, et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and the prevalence, site and histological type of gastric cancer[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2004, 20 (Suppl 1):85-89.

[20] 刘俊, 李亮成, 张素珍. CagA+HP感染及COX,2的表达与胃癌的相关性研究[J]. 临床医药实践杂志, 2004,6：408-410.

[21] 关劼, 周天红, 徐梅. 胃癌与端粒酶及幽门螺杆菌感染的相关关系[J]. 北京医学, 2004,6(3):168-170.

[22] Lu W, Pan K, Zhang L, et al. Genetic polymorphisms of interleukin (IL),1B, IL,1RN, IL,8, IL,10 and tumor necrosis factor {alpha} and risk of gastric cancer in a Chinese population[J]. Carcinogenesis, 2005, 26(3):631-636.

[23] Chang YW, Jang JY, Kim NH, et al. Interleukin,1B (IL,1B) polymorphisms and gastric mucosal levels of IL,1beta cytokine in Korean patients with gastric cancer[J]. Int J Cancer, 2005, 114(3):465-471.

[24] Chun Li,Bing Xia,Yi Yang, et al. TNF gene polymorphisms and helicobacter prlori infection in gastric carcinogenesis in Chinese population[J]. American Journal Gastroenterol, 2005, 100:290-294.

[25] Kim DS, Lee MS, Kim YS, et al. Effect modification by vitamin C on the relation between gastric cancer and Helicobacter pylori. 1[J]. Eur J Epidemiol, 2005, 20(1):67-71.

[26] Wang KJ, Wang RT. Meta,analysis on the epidemiology of Helicobacter pylori infection in China[J]. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi, 2003, 24(6):443-446.

[27] 郭巧军, 肖万安, 袁媛. 幽门螺旋杆菌与胃癌关系的Meta分析[J]. 中国卫生统计,2004,21(1)：24-27.

[28] Huang JQ, Sridhar S, Chen Y, et al. Meta,analysis of the relationship between Helicobacter pylori seropositivity and gastric cancer[J]. Gastroenterology, 1998, 114(6):1169-1179.

[29] Eslick GD, Lim LL, Byles JE, et al. Association of Helicobacter pylori infection with gastric carcinoma: a meta,analysis[J]. Am J Gastroenterol, 1999, 94(9):2373-2379.

[30] Huang JQ, Zheng GF, Sumanac K, et al. Meta,analysis of the relationship between cagA seropositivity and gastric cancer[J]. Gastroenterology, 2003, 125(6):1636-1644.