双介入联合膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌的临床研究

                  作者：赵红星，王荣江，钱宇峰，邵四海，孙树范

【摘要】  　　［目的］ 探讨于术前术后双介入联合膀胱内灌注化疗治疗浅表性膀胱癌及预防术后复发的临床效果。［方法］ 58例浅表性膀胱癌随机分为3组。A组18例，先尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)或膀胱部分切除术，术后膀胱腔内用丝裂霉素C灌注；B组20例，TURBT术或肿瘤部切术4~6周后，于双侧髂内动脉内灌注顺铂和羟基喜树碱针，同时间隔辅以膀胱腔内丝裂霉素C灌注化疗；C组20例，在术前约3~4天，先于患侧膀胱动脉内用喜树碱微球2~10颗栓塞再采用与B组相同的治疗。［结果］ C组术中肿瘤创面出血较其他两组少（P<0.01），手术时间较其他两组明显缩短(P<0.05)；肿瘤1年内复发的比较无明显差异性（P>0.05）；2年内复发的A组和C组比较有显著性差异（P<0.05），B组和C组无显著性差异（P>0.05）；3年内复发的3组之间比较有显著性差异（P<0.05），其中C组最低。术后副作用比较没有显著性差异（P>0.05）。［结论］ 双介入治疗联合膀胱内灌注化疗对治疗浅表性膀胱癌及预防术后复发疗效肯定，明显提高了肿瘤的切除率，明显缩短了手术时间,延缓肿瘤复发且副作用没有明显增加。

【关键词】  膀胱肿瘤　灌注疗法　双介入疗法

　　浅表性膀胱癌的高复发率一直是困扰临床医生的严重问题。在初次治疗后有30%~90%患者5年内可能会复发，临床目前大多采用术后膀胱灌注作为预防其术后复发的主要方法[1]。为进一步探讨治疗和预防术后复发的新方法，笔者设计采用术前对浅表性膀胱癌进行患侧髂内动脉栓塞，而后行膀胱部分手术切除（部切术）或电切术，术后又行膀胱内灌注结合双侧髂内动脉插管化疗的双介入方法治疗浅表性膀胱癌20例，观察其疗效和安全性。

    1 材料与方法

    1.1 临床资料

    病例资料选择为1998年5月~2004年10月于我院收治的浅表性膀胱癌128例，男性99例，年龄61.3±12.6岁；女性29例，年龄61.3±10.1岁。全部病例治疗前病理均证实为浅表性膀胱癌。其它入组条件：卡氏评分≥70分，肝肾功能正常， 骨髓造血功能无明显受损，全身无重要脏器受损及转移灶。入组情况：128例适合入组条件的共58例，随机分为3组，A组18例，B组20例，C组20例。各组在年龄、性别、体重、卡氏评分、肿瘤分级等均相互匹配，无统计学差异性。按WHO肿瘤分级为G1 12例，G2 30例，G3 16例。

    1.2 方 法

    A组，为单纯灌注组：18例，先经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)或行膀胱部切术。术后复查血、尿常规，如正常，即行膀胱腔内灌注化疗。化疗药物采用：丝裂霉素C 40mg+生理盐水40ml经导尿管灌入膀胱内，让患者每15min交换体位1次（左右侧位、仰俯卧位），共2h。最初6周每周灌注1次，以后改为每个月1次，3个月后改为每2个月1次，持续治疗3年。B组，为联合治疗组：20例，在先经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)或行膀胱部切术后4~6周开始行双侧髂内动脉灌注化疗。采用Seldinger技术，选择一侧股动脉进针插管，用5Fcobra导管分别超选择性至两侧髂内动脉，以4~6ml/s速度行DSA，了解肿瘤的血供情况（新生血管和肿瘤染色）结合术前膀胱镜示肿瘤位置，合理分配两侧髂内动脉的化疗药物剂量。一般采用肿瘤侧灌注总量的2/3，对侧为总量的1/3。本组药物总量为：顺铂60mg/m2~80mg/m2，羟基喜树碱10mg/m2~15mg/m2，每次化疗后予以水化、利尿等对症处理3~5天，间隔4~6周重复治疗1次，3次为一疗程，以后每3~6个月行介入化疗一次。同时对该组间隔辅以腔内灌注化疗，时间和方法同A组，介入化疗与腔内灌注化疗一般间隔约3~4周，两者交替进行。如治疗期间发现患者血常规明显异常，如白细胞、血小板等明显低于正常水平，则其治疗间隔周期相应加长，等患者血常规指标恢复正常后再治疗。C组，为实验组：20例。在术前约3~4天，采用Seldinger技术，用5Fcobra导管按B组的方法行髂内动脉造影结合术前膀胱镜示肿瘤位置放置导管位置一般超选至膀胱动脉口（DSA臂旋转20~30度显示更清晰）。在明确肿瘤主要供血血管后，经导管缓慢推注喜树碱微球（直径150~200微米）2~10颗栓塞，根据肿瘤血供情况选择用量，一般以不出现反流为止。术后予以水化、利尿等对症处理。其次，对该组再进行与B组相同的治疗。

    1.3 随 访

    所有患者随访时间均是从第一次入院治疗结束出院时开始至3年后。随访方式主要是门诊复诊，上门回访填表，通信(电话)随访。58例中，有2例失访，B组和C组各1例。统计各组病例的术中出血量，切除肿瘤的时间以及各组患者的3年生存情况、不良反应发生率和肿瘤的手术1、2、3年复发率。复发病例均经膀胱镜、B超、CT或手术证实。本组失访病例以死亡计，随访少于3年就已死亡的病例均作为复发病例。

    1．4 统计学处理

    样本率之间用χ2检验，以P<0.05为差异有显著性意义。

    2 结 果

    2.1 生存情况

    获3年生存者，A组和B组各为15例，C组有18例。三组间3年生存情况比较差异无显著性（P>0.05）。

    2.2 复发情况

    1年复发只有A组为2例；2年复发A组有4例，B组为1例，三组间1、2年复发情况无差异，但A组与C组的2年复发比较差异有显著性 (χ2=6.75，P<0.05)。3年复发A组有7例，B组为3例，C组为1例，三组间比较差异有显著性(χ2=6.37，P<0.05)。

    2.3 手术时间和出血量

    C组中位手术时间（20.5min），明显少于A和B组(中位手术时间76.5min，χ 2=5.407，P<0.05)。

    C组病例手术切除过程中肿瘤创面出血少（中位出血量9.25ml），术野清晰，且全部病例肿瘤表面均有组织的不同程度坏死，明显少于其他两组(中位出血量55.5ml，χ2=6.874，P<0.01)。

    2.4 不良反应

    主要不良反应发生情况对比见表1。3组都出现单纯尿路刺激症状（共8例）和伴恶心、呕吐、纳差等两种以上症状（共19例），发生率比较差异无显著性（P>0.05）。

    3 讨 论

    浅表性膀胱癌具有低分化易复发的生物学特性，保留膀胱手术后易复发，因此常以肿瘤复发作为评价预后的主要指标。而手术是其主要的治疗手段，主要是尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)与膀胱肿瘤部切术，两手术后的复发风险无差异。目前于术后膀胱内灌注化疗是预防其术后复发的最有效方法之一，它可显著降低近期复发风险，但长期采用则保护作用降低[2]。目前国内外大多采用术后行膀胱内灌注化疗，而没有采用双介入插管化疗后手术治疗和膀胱内灌注化疗的治疗方法 [1，3~6]。

    报道，膀胱癌术后采用介入化疗结合灌注化疗比单纯术后灌注化疗的复发率低[7]。介入插管化疗作为膀胱癌的治疗方法之一已被大家认可[7，8]。膀胱癌术前化疗可使原发灶缩小，肿瘤降期，提高手术切除率；控制或消灭可能的微小转移灶，减少转移，增加保存功能性膀胱手术的可能，且对转移灶的治疗作用又等同于静脉化疗，从临床肿瘤缩小率，病理结构和超微结构观察为术前动脉化疗提供理论依据[9]。据此，笔者研究设计在治疗浅表性膀胱癌术前予肿瘤动脉栓塞和术后予髂内动脉化疗是可行的，而在术后我们间隔采用多次膀胱内灌注化疗的治疗方法，以期能取得更好的疗效，延缓肿瘤复发；本组实验证明该治疗能达到该效果。同对照组对比显示在短期（1、2年）内肿瘤复发的比较差异无显著性，而3年复发比较差异有显著性。根据膀胱癌的血供特点主要由髂内动脉供血，肿瘤血管和侧支血管丰富的特点，本研究于术前3~4天行肿瘤侧髂内动脉栓塞治疗，由于盆腔血管侧支循环丰富，因此不会引起膀胱的大范围缺血坏死。同时本实验组采用经导管在肿瘤侧髂内动脉缓慢推注喜树碱微球栓塞。喜树碱微球栓塞治疗膀胱癌一方面使栓塞部位产生高浓度的喜树碱累积，且药物局部存留时间长，它极少进入血循环中，全身副作用小，有局部栓塞和化疗双重作用[10]。另有研究证实，经动脉内给药的药物浓度是全身浓度的100~400倍，肿瘤组织的浓度更是正常组织的5~20倍[8]。因此，术后又采用髂内动脉化疗可使局部血管内保持较高的化疗药物浓度能进一步对肿瘤细胞的杀灭。髂内动脉灌注羟基喜树碱，它为无肾毒性抗肿瘤药，对人体膀胱癌细胞有明显的抑制作用[11]。另外采用术前3~4天行肿瘤侧膀胱动脉栓塞提高了肿瘤的切除率、明显减少术中出血。根据我们以往的治疗经验，只要仔细分析血管造影情况、选择合适得当的栓塞剂，正确掌握栓塞剂的注入方法，严重的并发症如神经损伤，栓塞区域正常组织梗死等情况通常可以避免[12]。本组随访结果均证实了以上观点。另外，通过本组研究实验组采用的治疗方法应用结果显示，它可明显提高肿瘤的切除率和减少术中出血，减少手术时间，通过比较有显著性差异；虽三组间3年生存率比较差异无显著性，但该指标受患者其他身体机能指标影响较大，且三组间副作用发生率比较差异无显著性，说明本组设计的联合治疗方法安全、有效，并没有过分加重患者的毒副作用。当然，对患者3年以上的生存率的影响有待进一步随访观察。邹强等认为采用动脉栓塞化疗联合TURBT治疗膀胱癌除以上所讲的疗效外还能减少手术切除的次数，对保留膀胱及其生理功能有一定的意义[13]。通过采用实验组治疗方案后能延缓肿瘤的复发，从而减少了手术切除的次数，减少了住院费用，因此还有一定的社会效益。

    通过本组研究，我们认为采用双介入治疗结合膀胱内灌注化疗的方法对治疗浅表性膀胱癌及预防术后复发疗效肯定，临床获益率高，可以为治疗浅表性膀胱癌的一种理想选择。但由于本组样本小，资料分析可能存在偏倚，个体患者原有的基础身体条件存在差异等因素，其统计结果有待进一步观察和完善。另外，本组设计的治疗方法对晚期膀胱癌是否能有效降期，从而使患者能有手术切除治疗的机会，患者能否长期耐受多次化疗等诸多方面应用有待我们进一步研究。

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