23例脑恶性胶质细胞瘤术后残留病灶三维适形放射治疗
作者：魏来 胡德胜 宋启斌 谭文勇
【摘要】 ［目的］ 探讨三维适形放射脑恶性胶质细胞瘤（BMG）疗效。［方法］ 47例经CT或MRI证实术后病灶残留的BMG随机分为单纯常规放射治疗组（单放组）和X线三维适形放射治疗组（三维适形组）。单放组24例，模拟机定位2Gy/次，1次/天，大野加缩野总剂量50Gy~54Gy，6周内结束照射；三维适形组23例，先共面或非共面多野照射常规剂量分割，5次/周，1.8Gy/次～2Gy/次，总剂量为40Gy～45Gy后缩野采用共面或非共面多野照射或非共面弧形旋转照射，PTV边缘剂量15Gy～20Gy（85%～90%等剂量曲线），中位平均剂量17.75Gy，4～5次分割。［结果］ 治疗结束后3个月进行CT或MRI检查，三维适形组的肿瘤消退率为78.2%，明显高于单放组45.8%，三维适形组1年生存率（91.3%）也明显高于单放组（58.3%）。单放组治疗结束时达到CR的病人1年肿瘤复发率为50%，明显高于三维适形组的20%。后者恶心呕吐等颅内高压及对地塞米松依赖性的急性放射反应未见高于单放组。［结论］ X线三维适形放射治疗可以提高BMG的局部肿瘤消退率、局部肿瘤控制率和病人的1年生存率，同时没有明显增加病人的急性毒性反应，长期生存率有待进一步观察。
【关键词】 脑胶质细胞瘤 三维适形放射治疗 非共面弧形照射 多野照射
脑恶性胶质细胞瘤（brain malignant glioma,BMG）包括间变性星型细胞瘤（anaplastic astrocytoma,AA）和多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM），占脑胶质细胞瘤的80%～85%，具有生长快、手术完全切除率低、复发率和致死率高等特点，术后放射治疗尤为重要。由于常规放疗受到正常脑组织耐受量的限制，疗效欠佳，三维适形放射治疗在脑肿瘤治疗上的作用因而受到重视。我院2001年2月～2003年2月，对47例经CT或MRI证实残留的BMG患者进行了三维适形放射治疗随机分组的研究，以观察研究三维适形放射治疗在BMG治疗中的作用及其急性毒副反应。
1 材料与方法
1．1 临床资料
2001年2月～2003年2月本院收治的47例BMG患者，满足下列条件：①单纯活检术后或肿瘤部分切除术后，或肉眼肿瘤完全切除但CT/MRI证实有肿瘤残存的；CT不能显示但MRI显示肿瘤残存并有组织学证实的。②肿瘤为孤立病灶而且无脑室播散的证据。③肿瘤直径≤6cm；邻近视交叉或脑干＞5mm。④KPS评分＞60分；年龄16岁～75岁。⑤血常规正常，无出血性疾病或凝血机制障碍。
47例BMG患者随机分为单纯常规放射治疗组（单放组）和三维适形放射治疗组（三维适形组）。单放组24例，其中男性18例，女性6例，年龄18岁～65岁（中位年龄40.7岁），KPS评分60~70分者5例，＞70分者19例；放疗前增强CT或MRI显示，肿瘤位于额叶13例，顶叶6例，颞叶3例，小脑2例。肿瘤体积2.00cm3～178.34cm3，中位肿瘤体积69.43cm3。三维适形组23例，男性19例，女性4例，年龄23岁～56岁（中位年龄42.3岁），KPS评分60～70分者3例，＞70分者20例，肿瘤位于额叶12例，顶叶7例，颞叶3例，小脑1例。肿瘤体积3.78cm3～213.64cm3，中位肿瘤体积85.32cm3。
1.2 病 理
47例根据Kemohan和 Daumas-Duport肿瘤分类及分级标准，单放组中间变性星形细胞瘤16例，其中Ⅰ~Ⅱ级6例，Ⅲ级8例，Ⅳ级2例，多形性胶质母细胞瘤8例，其中Ⅱ级3例，Ⅲ级4例，Ⅳ级1例。三维适形组中间变性星形细胞瘤15例，其中Ⅰ~Ⅱ级4例，Ⅲ级8例，Ⅳ级3例，多形性胶质母细胞瘤8例，其中Ⅱ级3例，Ⅲ级3例，Ⅳ级2例。
1．3 治疗方法
所有患者术后3~4周开始进行放射治疗，采用Elekta公司生产的MLCi直线加速器，热塑面罩固定。单放组（中位照射剂量48.5Gy）CT/MRI的影像结果，于模拟机下根据头颅部骨性标志等找出肿瘤残留的大概部位及大小，外放4cm后左右侧脑两矩形野等中心照射40Gy/20F后，再各边界缩2cm~3cm加量照射20Gy/10F。三维适形组（中位照射剂量57.8Gy）在治疗体位下利用CT断层扫描（层厚3.5cm）采集解剖图像和数据，并与同等体位下MRI图像融合，每个层面在影像诊断专家指导下确定和勾画肿瘤靶区（GTV）和重要器官，靶区的确定：Ⅰ级脑恶性胶质细胞瘤CTV为GTV+周围1.0cm~1.5cm；Ⅱ级为GTV+周围1.5cm~2.0cm范围；Ⅲ~Ⅳ级为GTV+周围水肿区+外放2.0cm~3.0cm范围。计划靶区（PTV）为CTV+外放0.5cm~1.0cm，主要考虑摆位误差及患者的移动等，采用6MV的X线3~5个共面或非共面固定适形野等中心照射，TPS系统采用大恒公司放射治疗系统，90%~100%等剂量曲线包绕GTV，90%包绕PTV，先采用常规剂量分割，PTV每次剂量90%剂量曲线为1.8Gy~2Gy，照射40Gy~45Gy后再次行CT及MRI定位根据肿瘤退缩情况缩野照射GTV,剂量为PTV边缘剂量15Gy～20Gy（80%～90%等剂量曲线），中位平均剂量17.75Gy，3～4次分割，采用共面或非共面多野照射，或非共面弧形旋转照射。
常规放疗过程中，若病人反应明显，则口服地塞米松和必要时加压静滴20%甘露醇，三维适形组在常规分割放疗时同常规放疗，大剂量分割时依据急性反应情况调整甘露醇的静滴间隔时间，必要时静推或静滴速尿，密切观察病人的呼吸、脉搏、血压及其它生命体征的变化，并依据情况及时处理。
1.4 疗效判定
根据放射肿瘤协作组（RTOG）和欧洲癌症治疗中心（EORTC）的放射治疗毒性标准分1~4级，观察治疗中及治疗后的毒副反应；按WHO实体瘤近期疗效评价标准，分CR：完全缓解；PR：部分缓解（病灶缩小50%以上）；NC：无变化（病灶缩小少于50%或增大不超过25%），PD：疾病进展。分别在治疗前、后和治疗后每3个月做CT或MRI扫描检查，观察肿瘤病灶退缩情况，观察两组病人精神状态和神经功能改善，评价1年内肿瘤复发情况，评价中位生存时间及1、2年生存率。
1.5 观察随访及统计
随访时间自放疗之日起，截止到2005年2月，中位随访期35个月（8~49个月），均获随访。统计学方法包括Kaplan-Miere生存分析并Log-rank检验，所有统计学处理均用SPSS10.0软件进行分析。
2 结 果
2.1 急性放射反应
两组患者的急性放射反应包括头痛加重、恶心呕吐发生的比例及严重程度、癫痫发作的频率和程度、患者对地塞米松的依赖程度及白细胞计数下降和死亡等。单放组发生Ⅰ、Ⅱ度白细胞下降者5例（20.8%），三维适形组Ⅰ、Ⅱ度白细胞下降者为4例（17.4%），两组无明显差异（P＞0.05），经常规升白后均未中断治疗。两组患者中恶心呕吐的发生率无显著性差异（P＞0.05），分别为4例（16.7%）和6例（26.1%），但三维适形组有2例Ⅲ度恶心呕吐发生在后程超分割治疗期间，并分别有6例和7例出现头痛，经脱水治疗后症状均缓解或消失，未见对地塞米松依赖病例。两组在放射治疗前有癫痫发作病例分别为4例和3例，常规分割放射治疗后两组仍各有1例发作，三维适形组在后程缩野放射治疗中有2例又发生癫痫，但所有病例分别在放疗结束3个月和5个月后癫痫症状消失。
2．2 近期疗效和生存情况
以治疗结束后3个月的CT或MRI结果评价近期疗效，单放组CR 4例（16.7%）、PR 7例（29.17%）、NC 10例（41.7%）、PD 3例（12.5%）；三维适形组CR 5例（21.7%）、PR 13例（56.5%）、NC 3例（13.04%）和PD 2例（8.7%），两组的CR+PR（45.8% vs 78.2%）有显著性差异（P＜0.05)。肿瘤的消退与肿瘤放疗前残存体积明显相关，在达到CR的9例病人中，肿瘤体积＜20cm3者7例。治疗结束后12个月复查CT或MRI，单放组治疗结束时达到CR的4例中有2例复发（50%），高于三维适形组的20%（1/5）（P＜0.05)。两组病人的1年生存率分别为58.3%（14/24）和91.3%（21/23），两者比较有显著性差异（P＜0.05）；其2年生存率分别为20.8%（5/24）和60.9%（14/23）（P＜0.05）。两组患者生存曲线见图1。
3 讨 论
胶质细胞瘤约占原发性脑瘤的50%，而脑恶性胶质细胞瘤（BMG）约占脑胶质细胞瘤的80%～85%，呈浸润性生长，手术治疗为其首选，但手术难以全部切除干净，术后易复发，单纯手术治疗5年生存率＜25%，高度恶性患者多数在2年内死亡，术后放射治疗能消除残留，防止复发，延长生存时间，因此术后放射治疗显得尤为重要[1]。BMG易于复发[2]、对放射线低度敏感的特性也促使肿瘤放疗医生不断探讨增加局部照射剂量的方法来提高肿瘤的控制率，但由于肿瘤致死量是正常脑组织难以耐受的剂量，剂量分布不合理的常规照射技术（CT或MRI采用模拟机定位），如果单纯从增加照射剂量方面考虑，放疗并发症会明显增加。临床观察多发性肿瘤只占1%~6%[3]，多数为单发灶，有关BMG合理的照射容积已有较多的报道。有研究表明80%的BMG患者尸解或立体定位活检发现其肿瘤浸润范围不超过CT扫描所确定的肿瘤边界外2cm，CT成像中的增强区绝大多数为肿瘤，低密度区为脑实质或伴肿瘤细胞浸润或伴水肿；孤立瘤细胞的浸润范围至少于MRI中T2加权所指示的范围内[4]。全脑照射或超大野照射与区域照射相比无生存优势，而且全脑照射对长期生存者的神经功能损害明显[5]，目前多主张部分脑照射。照射的靶区容积应包括CT确定的肿瘤边界外3cm或MRI确定的肿瘤边界外2cm。如果能将CT和MRI图像融合指定三维适形的放疗计划，则BMG的照射容积更为准确[6]。应当指出，如果肿瘤为多发性的或有室管膜，或脑室播散，则应全脑照射或全脑全脊髓的照射。
三维适形放疗是通过CT影像进行靶区和重要器官的三维重建，借助三维定向固定系统，应用三维治疗系统设计治疗计划，治疗定位精确，并能使肿瘤边缘剂量锐减，高剂量区域的剂量分布与肿瘤区域实际形状相适形，尽可能在保护正常组织的同时能明显提高肿瘤区域的剂量，较常规放疗相比副反应低，提高了肿瘤的治疗增益比[7]，另外BMG三维适形放射治疗能提高靶区剂量与靶体积适形的能力，使正常脑组织尽可能减少高剂量照射，尤其对于脑干、视交叉等重要器官附近的肿瘤三维适形放疗这些优势尤为突出。作者认为对BMG术后患者应用扩大的局部三维适形常规分割放疗并后程缩野较大剂量分割照射方法，既考虑了肿瘤的生物学特性，也考虑了放射线对晚反应组织如脑组织所造成的损害，在提高生存率的同时尽量使患者的生活质量得到保证。本组试验显示：三维适形放射治疗组的肿瘤消退率明显高于常规单放治疗组，两者分别为78.2%和45.8%；三维适形组病人的1年、2年生存率均明显高于单放治疗组。单放组治疗结束时达到CR的病人1年肿瘤复发率为50%，明显高于三维适形治疗组20%。后者恶心呕吐等颅内高压、白细胞的下降及对地塞米松依赖性的急性放射反应未见显著高于单放组。以上随机对照试验显示对恶性脑胶质细胞瘤术后患者应用扩大的局部三维适形放射治疗并在后程较大剂量分割是可行的[8，9]。因本组病例数较少，且随访时间较短，还需进一步的观察和研究。
【参考】
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