女性肺癌流行病学、病因学和分子生物学研究进展
【摘要】 随着高吸烟特点的女性人群逐渐到达肺癌高风险的年龄，女性肺癌的发病率和死亡率将进一步上升。吸烟和环境中的烟草烟雾仍是女性肺癌的主要致病因素，女性细胞色素p450酶明显高于男性，而谷胱甘肽-S-转移酶活性低下，使致癌烟草中间产物水平升高，使女性更易罹患肺癌。 β雌激素能促进肺成纤维细胞和肺癌细胞增殖，增加HGF分泌，增强肺癌细胞ERE的转录，还可能调节细胞色素p450酶，从而引起细胞增殖。妇女比男性呈现出较低的DNA修复能力，并更易在烟草作用下发生p53、K-ras的点突变。EGFR、ERBB2的突变在东方女性、非吸烟者和腺癌中多见。
【关键词】 肺癌 流行病学 女性
吸烟已被证实为肺癌发病的主要原因，西方国家统计80%的肺癌与吸烟有关，男性发病显著高于女性。近年来，大量的统计资料显示，20世纪90年代开始西方发达国家男性肺癌的发病率和死亡率正缓慢下降，而女性肺癌的发病率和死亡率仍在持续上升，女性肺癌的危害日益引起关注[1]。
1 女性肺癌的流行状况
美国女性肺癌死亡率从1930年到1997年上升了600%，1987年首次超过乳腺癌，成为美国女性恶性肿瘤的首位死因，2004年占所有女性肿瘤死亡的25%[2]。我国天津报道了过去20年该市区男性肺癌的发病率呈现先扬后抑，从20世纪90年代起略有下降趋势，而女性肺癌的发病仍保持稳定[3]。上海胸科分析了1972年以来上海市区的肺癌标化发病率男性呈下降趋势，而女性持续稳定，时间趋势有上升可能[4]。随着女性肺癌相关发病率和死亡率的增加与之伴随的男性肺癌发病率和死亡率的下降，显著改变了肺癌患者的男女性别比例，同时肺癌病理类型在过去20年中也发生了改变，男性肺癌中腺癌的比例正在上升，而女性肺癌中鳞癌和小细胞肺癌的比例上升，这在很大程度归因于烟草使用模式的变化[5]。与1960年烟草消费的高峰时期比较，男性吸烟已下降了一半，但是女性烟草消费只下降了25%[6]，美国仍有1/4的妇女吸烟，并有13%~22%的妇女在怀孕期吸烟[7]。吸烟妇女中非洲和亚洲人的比例明显增多，估计从1990年起2 000万妇女开始吸烟，在日本从1986~1991年吸烟妇女成倍增加，从9%上升到18%，因此有高吸烟特点的女性尚未达到肺癌高风险的年龄。随着吸烟人群的增多，女性肺癌的发病率和死亡率可能会进一步增高。
2 女性肺癌的危险因素
吸烟是被公认为肺癌的最主要致病因素，吸烟同样增加了女性患肺癌的风险。Aqudo等[8]报道了一项在欧洲6个国家9个肿瘤中心进行的一项病例对照研究，该研究入组了1 556例年龄小于75岁的明确诊断的女性原发性肺癌患者，与2 450例相同年龄分布的非肿瘤女性对照，发现既往有吸烟史的女性增加了肺癌的发病率，OR为5.21，95%CI：4.49~6.05，而仍在吸烟的女性其肺癌的发生率更高，OR为8.90，95%CI：7.54~10.6。肺癌的发病与吸烟呈剂量正相关，每年10包可增加70%的肺癌风险，戒烟10年后，肺癌的风险下降20%。与吸烟最密切的病理类型为小细胞肺癌，其次是鳞癌。
与男性相比，女性吸烟的人群要明显低于男性，女性是否对烟草致癌更为敏感，长期以来一直存在争议。一个以医院为基础的病例对照研究，包括1981年到1994年新诊断肺癌病人1 889例，对照组为与吸烟无关的其他疾病2 070例，发现男性吸烟年龄要早于女性，每天吸烟支数及深吸烟要明显多于女性，然而女性肺癌在各组织类型的危险比男性高1.2~1.7倍，对年龄、体重、身高进行调整后，这种高危险仍然没有变化。Henschke等[9]调查了北美地区1993年到2005年近1.7万名无症状烟民，其吸烟至少10包/年，持续40年，基线时开始CT筛选，7 498名吸烟女性中156人发生肺癌，肺癌发病率为2.1%。而9 427名男性吸烟患者中，113人发生肺癌，肺癌发病率为1.2%，与男性相比，女性发生肺癌的风险为1.9倍，95%CI：1.5~2.5，女性烟民发生肺癌的可能性是男性烟民的2倍，这表明女性对烟草致癌的敏感性更强。
另一方面，多中心的队列研究早已认定，女性对烟草致癌的敏感性与男性相同。美国癌症预防研究Ⅰ，一项入组超过百万随访12年的多中心前瞻研究，证实吸烟患肺癌的相对危险，男女性别比为9.4。Bain 等[10]前瞻性研究了60 296例女性和25 397例男性曾有吸烟或正在吸烟的人群，在女性中检出955例原发性肺癌，而男性311例，无论是曾经吸烟还是仍在吸烟，男女性别上肺癌的发病风险没有差异。
环境中的烟草烟雾也是引起女性肺癌的主要危险因素，环境中的烟草烟雾（ETS）与主动吸烟吸入的烟雾在组成成分上有显著的不同，一些致癌物如：苯并芘、亚硝胺等在环境烟草烟雾中的浓度要高于吸烟者吸入烟雾中的浓度，而ETS目前已被认为是A级致癌物，美国国家癌症研究委员会估计ETS导致了20%的非吸烟人群发生肺癌[11]。有研究调查了亚洲国家生产的香烟，其烟雾中各种致癌物的浓度要普遍高于欧美国家的香烟，对东方女性其危害程度超过了主动吸烟，工作环境和社交中烟草烟雾暴露的危害更显著于配偶。一项集中了37项流行病学研究[12]共4 626例病人的荟萃分析显示，配偶使用烟草的非吸烟女性发生肺癌的危险增加24%(P＜0.001)，并且这种危险性随暴露水平和暴露的持续时间升高而增高。另外最新的来自亚洲的报道证实，在儿童期暴露于父亲吸烟烟雾的妇女，其患肺癌的风险显著增加。Zhang L调查中国上海女性肺癌的流行病学发现，丈夫吸烟的非吸烟中国女性的肺癌危险度是1.1（0.8~1.5），而暴露于工作环境中的烟草烟雾，其危险度为1.7（1.3~23），并随着工作环境中吸烟人数增多，吸烟时间的延长而危险度增加。Wen[13]也有类似的报道，工作环境中有烟草烟雾暴露的中国非吸烟女性，增加了肿瘤的相关死亡率（OR=1.19，95%CI：0.94~1.50）特别是肺癌的死亡率（OR=1.79，95%CI：1.09~2.93）。
另一显著的环境因素是室内污染，包括烹调产生的高温油烟和室内燃煤产生的烟雾均增加了肺癌的风险，这在中国女性尤为突出。一项长达5年的肺癌流行病学调查发现，中国女性肺癌大于60%的病人有长期接触厨房油烟史，经常接触厨房和经常吸烟两者患肺癌的概率几乎对等。在中国边炒边搅拌和高温煎炒非常普遍，粗制的油菜籽油、大豆油以及玉米油产生的高温油烟所含的挥发性物质，氧化后成为热解物，高温油烟中的苯并芘、丁二烯、苯酚等都已被证实为致突变物和致癌物，厨房油烟的暴露增加了1.4~3.8倍的肺癌危险。来自中国的一项研究[14]认为，烹调中不使用排风装置的妇女增加肺癌风险3.2~12.2倍。
中国地区在无通风条件下室内燃煤，不完全燃烧所产生的烟雾含有大量多环芳香烃类致癌和致突变物质。云南宣威妇女主动吸烟率仅0.1%，然而其肺癌的发病率和死亡率却居高不下，在宣威的流行病学调查研究显示，室内燃煤加之妇女大多数时间均在家中，显著增加了肺癌的危险，采集室内气体进行放射测定，发现烷基化的多环芳香烃化合物是主要的致癌物。室内燃煤估计与16%~20%的肺癌有关。
流行病学调查发现女性肺癌患者家族中癌症患者要高于对照组，来自英国的一项病例对照研究[15]，共入组了1 482例女性非吸烟肺癌患者，与1 079例健康者对照，发现一级亲属中患肺癌的女性，其肺癌的危险度1.49(1.13~1.96)，年龄小于60岁危险度高达2.02(1.22~3.24)，有两个或更多亲属患肺癌则危险度进一步提高达2.68(1.29~5.55)，危险度随着亲属肿瘤病史呈现一个有意义的增高趋势（P=0.001）。
女性肺癌的发病相关因素可能与饮食有关，腌肉、油煎食物和辣椒则会增加患肺癌的风险。而水果、绿叶蔬菜、胡萝卜、维生素A是保护性因素女性的这一饮食关联比男性更明显[16]。结核、人乳头状瘤病毒（HPV16/18）和犬属小孢子菌的感染也可能增加了女性肺癌的风险[17]。
3 女性肺癌的分子生物学特点
环境中的烟草烟雾被认为是肺癌最主要的危险因素，它包含了100多种致突变和致癌物，包括多环芳香烃类，N-硝基胺类和芳香胺类。在烟草致癌物代谢过程中有两类酶发挥了关键作用，Ⅰ和Ⅱ期解毒酶，Ⅰ期酶为细胞色素p450酶（CYP1A1酶），是致癌的多环芳香族碳氢化合物代谢酶，由CYP1A1基因编码。活化的多环芳香化合物在CYP1A1酶的作用下反应性增高，它们结合在DNA上，形成DNA加合物，Ⅱ期酶可转化这些活性中间产物成为无活性的水溶性化合物，使其易于排出。已经证实[18，19]，女性产生的这种DNA加合物水平比男性高，DNA加合物水平与细胞色素p4501A1基因的表达有关。对159例肺癌患者的无癌变肺组织进行分析，无论男性和女性吸烟者，其DNA加合物水平均高于非吸烟者。尽管女性吸烟者的包—年数和吸烟持续时间低于男性，但其DNA加合物水平却更高，女性的CYP1A1mRNA量也显著高于男性[20]。
Ⅱ期解毒酶的常见基因多态型是谷胱甘肽转移酶M1（GSTM1），由于基因缺失，总的人群中40%~60%表现为无效型，GSTM1无效表型与暴露于环境烟草烟雾（EST）的不吸烟女性患肺癌危险性增高有关，有EST且无GSTM1表达的女性与有GSTM1表达的女性相比，其OR为2.6，危险度随EST暴露的水平而增高，CYP1A1高表达和GSTM1基因无效表型和基因缺失与女性肺癌的危险增加有关[21，22]。
经典的雌激素受体α被认为是与雌激素依赖的肿瘤如乳腺癌和子宫内膜癌有关的一种配子激活的转录因子。尽管一些研究者报道，雌激素受体α在人类肺癌中存在，但其免疫组化的表达率在7%~97%，无确切的临床意义。已证实雌激素具有诱导肺分化和成熟的作用，这可能与位于14号染色体上的雌激素受体β有关，研究表明在人的正常肺组织细胞、成纤维细胞、肺癌细胞中雌激素受体βmRNA以及相应的蛋白均有较高水平的表达，在体外实验中，β-雌二醇对肺癌细胞株和正常肺纤维细胞均有增殖效应，用雌二醇进行孵育，正常肺成纤维细胞增殖增加仅3.8倍，而肺癌传代细胞株增殖增加17倍，在裸鼠体内试验中发现β-雌二醇刺激肿瘤细胞增殖是正常细胞的1.2倍，而此作用能被抗雌激素药物所阻断。Taioli和Wynder用病例对照的方法，发现早期绝经的妇女肺腺癌的风险下降，而雌激素替代的患者肺癌风险明显升高，且雌激素替代、吸烟和肺腺癌发生存在交叉影响。Moore等分析了绝经前后女性肺癌，并与同年龄组的男性肺癌对比，发现绝经前女性比绝经后女性更易患广泛性的病变和腺癌，绝经前女性肺癌相关死亡率与年轻男性相似，而绝经后女性肺癌死亡率低于老年男性。β雌激素在肺癌中的确切作用并不清楚，雌激素可能是CYP1A1表达水平增高的诱因，Thomsem等已经在乳腺癌MDA-MB-2131细胞株中发现，雌激素受体和芳香碳氢化合物受体有交叉表达，雌激素可能调节了多环芳香化合物代谢酶，特别是CYP1A1酶。β-雌二醇还增强了H23、784T肺癌细胞株中雌激素反应元件（estrogen responsive element，ERE）的转录，这种转录比起在乳腺癌MCF-7细胞株中要弱，但与对照组相比仍达到了显著的统计学差异，并显示出了剂量依赖效应，提示雌激素受体可能与ERE结合，并激活了基因的转录。研究[23~25]显示雌激素能刺激肺成纤维细胞分泌肝细胞生长因子（HGF），与空白对照组比较这一作用增加了1倍。HGF已知是支气管黏膜下层的间质细胞产生的旁分泌生长因子，它们作用于正常细胞和新生物的上皮细胞，促进其有丝分裂。HGF基因包含了两个ERE，一个在它的启动因子的区域，另一个在它的第一内含子上。因此，HGF基因为雌激素的下游基因，它与雌激素受体β结合，引发核内信号的传导，导致成纤维细胞增殖。
女性可能还有其他潜在的致癌的因素，一些研究显示[26]，胃泌素多肽（GRP）一种存在于小细胞肺癌和非小细胞肺癌中的自分泌生长因子，通过与GRP受体互相作用，刺激支气管细胞生长，可能为肺发育的调节剂，并能通过刺激细胞增殖而促进恶性肿瘤生长。GRP受体的基因位于X染色体上，女性与男性比较有2个活化的GRPR基因的遗传因子。Shriver报道[27]，GRPRmRNA在不吸烟女性中的表达占55%，但是在不吸烟男性中表达仅为20%，当人的气道上皮细胞暴露于雌激素中，GRPR的表达水平增高。Seigfried[28]也证实在肺纤维母细胞中，GRPRmRNA的表达是随着尼古丁的暴露程度而增高，且有学者认为，GRPRmRNA的表达使女性对致癌尼古丁的敏感性增加。
化学致癌物诱发的DNA碱基损伤和DNA链断裂，是导致细胞癌变和癌变的重要分子事件，DNA修复基因在防止机体受致癌作用的过程中起了重要作用，妇女可能比男性呈现出较低的DNA修复能力（DRC）。Wei等用淋巴细胞和烟草衍生致癌物一起培养检测DRC水平，采用病例对照的方法，肺癌组764例，对照组677例，两组各种特征均相似。他们发现调整了年龄、性别和吸烟的因素，肺癌组的DRC显著低于对照组，OR为1.5（1.2~1.9），并随着DRC的下降，肺癌的风险逐渐增大（P＜0.001），女性与男性相比，DRC水平明显降低，患肺癌的危险更高（P＜0.001）[29，30]。
现有的大量研究提示女性肺癌可能更易发生分子的变异。Kure等发现，尽管女性病人烟草暴露水平低于男性（平均23包/年vs.39包/年），但DNA加合物平均水平和肺癌细胞中p53基因发生G/C到T/A的特异突变的频度，与男性相似。Toyooka等[31]检测了705例肺癌病人的p53突变，发现吸烟的女性患者这种突变的发生明显高于非吸烟的女性和吸烟的男性。p53蛋白的高表达显著发生在有室内燃煤污染的女性肺癌中[32]。原癌基因K-ras突变同样在女性吸烟者多于男性吸烟者，并多与腺癌的发生相关，可能提示预后不良，但是在非吸烟的女性肺癌中，K-ras却几乎无表达，CYP1A1的高表达和GSTM1的无效表型增加了K-ras突变的危险[33]。表皮生长因子受体（EGFR）的突变多发生在东方人种、女性病人、肺泡细胞癌或包含肺泡细胞癌的腺癌和非吸烟者，并预示表皮生长因子受体酪胺酸酶激酶抑制剂有效[34~36]。ERBB2（HER-2/new）的突变在NSCLC中非常罕见，仅见于腺癌，在东方人种、女性、非吸烟者中有较高的突变率。这些都提示在不同性别、吸烟与不吸烟之间，肺癌的发生可能有不同的途径，在临床上有不同的特点[37]。
综上，女性肺癌在基因、代谢和激素水平上与男性肺癌存在显著差异，其流行和临床特点及对治疗的反应均不同于男性。在肺癌的预防、筛查、研究和临床治疗中需要充分考虑这些因素。
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