胃肠道间质瘤91例临床分析

【摘要】  目的 研究胃肠道间质瘤（GISTs）的临床特点、方法和预后。方法 对1986年～2006年1月在北京协和经病理确诊的所有胃肠道间质瘤患者的临床表现、诊断、治疗、预后进行回顾性分析。结果 共有91例确诊的胃肠道间质瘤。主要起源于胃（35例，38.5%）和小肠（30例，33.0%）。68例（75%）有临床症状，最常见临床表现为腹痛、消化道出血、消瘦。内镜和CT对胃肠道间质瘤的诊断比较重要，阳性率超过90%。免疫组化CD117阳性率83.7%，CD34阳性率88.5%。治疗以手术为主，很少发生淋巴转移（3.3%）。7例晚期GISTs行一线化疗，均无效。11例晚期GISTs行伊马替尼治疗，10例可评估，有效率40％，临床获益率80％；中位生存时间已达10个月。91例中84例长期随诊，中位随诊时间13月，中位生存时间16.5月，1年生存率52.9%，2年生存率19.5%。结论 胃肠道间质瘤的临床特点不同于其他常见的消化道肿瘤，CD117对其诊断较为重要，分子靶向治疗延长了晚期GISTs患者的生存。

【关键词】  胃肠道间质瘤 临床特点 治疗 预后 伊马替尼

    胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是一种少见的消化道肿瘤，独立起源于胃肠道间质干细胞，它的临床表现、治疗与预后不同于胃肠道其他常见肿瘤。我们将北京协和医院自1986年～2006年1月20年间所有确诊为胃肠道间质瘤患者的临床特点、诊治及预后进行了回顾性分析。

    1  对象及方法

    1.1  研究对象  1986年～2006年1月在北京协和医院经病理确诊为胃肠道间质瘤的所有患者。

    1.2  研究方法  采用回顾性分析，对符合条件的患者的临床表现、诊断、治疗、预后进行分析。

    1.3  统计方法  采用SPSS 10.0统计软件。

    2  结果

    2.1  一般资料  自1986年～2006年1月北京协和医院共收治胃肠道间质瘤患者91例。其中男48例，女43例，男∶女＝1.1∶1。年龄20～84岁，平均年龄55.2岁，中位年龄58岁。

    2.2  临床表现  68例（75%）有临床症状，最常见临床表现为腹痛31例（34%），其次为消化道出血25例（27%），消瘦15例（16%），腹部不适5例（5.5%），发热5例（5.5%），肠梗阻5例（5.5%），消化道穿孔3例（3.3%）。另外23例（25%）患者无明显自觉症状，自查或体检时无意发现肿瘤。

    2.3  辅助检查  胃的胃肠道间质瘤胃镜有异常发现的比率（阳性率）24/25例(96％),超声胃镜阳性率11/11例（100％），上消化道造影阳性率13/15例(87％),腹部CT阳性率21/21例（100％），腹部B超阳性率12/24例（50％）。小肠胃肠道间质瘤小肠镜阳性率3/3例（100％），胶囊内镜阳性率4/4例（100％），小肠造影阳性率2/3例（67％），普通消化道造影阳性率5/11例（45％），腹盆部CT阳性率14/18例(78％),腹盆部B超阳性率15/25例（60％）。本组胃肠道间质瘤CT总体的阳性率为49/54例（91%）。内镜活检的病理阳性率低，确诊1/17例（6％），疑诊4/17例（24％），阴性12/17例(70％)。CT引导下肿物穿刺的病理阳性率高4/4例（100％）。

    2.4  肿瘤特点  （1）起源部位：91例中胃起源35例（38.5%），其中2例胃内同时发现2个病灶；小肠30例（33.0%），其中1例在小肠发现多个孤立病灶；胃和十二指肠同时起源1例（1.1%）；直肠8例（8.8%）；系膜7例（7.7%）；结肠2例（2.2%）；食管1例（1.1%）；胰腺1例（1.1%）；腹膜1例（1.1%）；腹膜后1例（1.1%）；4例不详（4.4%）。（2）合并第二肿瘤：有8例（8.8%）同时合并第二肿瘤，其中6例合并其他胃肠道肿瘤，另2例分别合并肾上腺和卵巢肿瘤；合并的第二肿瘤中有3例为内分泌肿瘤，3例为腺癌。（3）大小：肿瘤大小0.3～35cm，其中<5cm者27例，≥5cm且<10cm者29例，≥10cm且<20cm者14例，≥20cm者8例，13例大小不详。（4）免疫组化：CD117阳性率83.7%（72/86例），CD34阳性率88.5%(69/78例)；77例同时检测CD117、CD34，均阳性为59例（76.6%），均阴性为3例（3.9%）。（5）恶性程度：恶性60例，潜在恶性5例，26例良恶性不详。其中胃肠道外间质肿瘤共9例，均为恶性。

    2.5  分期  91例GISTs患者诊断时，淋巴结阳性3例，远处转移9例。远处转移部位：肝转移6例，腹膜系膜网膜转移5例。

    2.6  治疗  初治87例，复治4例。手术：91例中88例行手术治疗。32例行淋巴结清扫（病理证实），仅3例（9.4％）淋巴结阳性；淋巴结清扫数目1～15个，平均5.3个，中位4个。解救治疗：7例晚期GISTs行一线化疗，疗程2～4个，疗效评估均为疾病进展（100％）。11例晚期GISTs行伊马替尼治疗，服药时间0.5～19个月，平均9.0个月，中位4个月；1例因服药时间短无法评估，10例可评估，其中完全缓解1例（10％），部分缓解3例（30％），稳定4例（40％），进展2例（20％），临床获益率80％；中位生存时间已达10个月。

    2.7  预后  （1）所有病例均随诊至2006年3月1日，其中7例失访。随诊时间2～221个月，中位随诊时间13月。84例中有9例已死亡，其中6例1年内死亡，2例1年以上2年以内死亡，另1例5年时死亡。（2）中位生存时间16.5月。1年生存率52.9%，2年生存率19.5%。生存曲线见图1。

    图1  胃肠道间质瘤患者生存曲线

    3  讨论

    1983年Mazur和Clark［1］将一类特殊的胃肠道间叶性肿瘤命名为胃肠道间质瘤,而在20世纪80年代以前，这类肿瘤往往被划分为平滑肌瘤（或肉瘤）或神经纤维瘤（或肉瘤）。

    我院2001年确诊第1例胃肠道间质瘤，开始了对这类疾病的认识，诊断例数逐年增加。而且91例中有4例既往诊断为平滑肌肉瘤，复发转移后确诊为胃肠道间质瘤，见表1。说明胃肠道间质瘤虽然是一种少见肿瘤，但因为对这种疾病的认识不充分，造成部分病例的漏诊、误诊。2004年～2005年2年间北京协和医院诊断胃肠道间质瘤65例，占同期收治消化道恶性肿瘤的2.55%。

    本文GISTs无明显性别差异，中位年龄58岁，最小年龄20岁，最大84岁，40岁以下9例（10％）。与大规模的流行病学调查结论基本一致［2,3］。

    本文91例GISTs，原发于胃的占38.5％，其次为小肠占33.0％，直肠第三位为8.8％，结肠、食管、胰腺均有散发，另有10％起源于胃肠道外的网膜、表1  既往诊断为平滑肌肉瘤患者列表

    既往GIST诊断例11995年胃肿物切除术，诊断平滑肌肉瘤

    1999年胃肿物切除术，诊断平滑肌肉瘤复发2004年胃大部切除并腹腔肿物切除，诊断GIST例21985年胃肿物切除术，诊断平滑肌肉瘤

    1998年肝右叶切除术，诊断上皮样平滑肌肉瘤2003年肝转移癌切除术，诊断GIST例32000年直肠肿物切除，诊断平滑肌肉瘤2003年剖腹探查，发现肝和直肠前壁肿物，活检病理GIST例41997年小肠肿瘤切除，诊断平滑肌肉瘤2004年肝活检，诊断GIST

    肠系膜或腹膜后。报道原发于胃的约占50%～60%，小肠25%～30%，直肠5%、食管2%，其他腹部器官（如阑尾、胆囊、胰腺和网膜）5%［4?6］。与文献资料相比，本文胃起源比例偏低，小肠略高；主要考虑病例数较少且来源于单中心，也有可能与人种的差异有关。

    本文75％的GISTs患者有临床症状，常见主诉为腹痛、消化道出血、消瘦，较特别的是5.5％的患者伴有发热。另有25％患者无明显自觉不适。可以看出，胃肠道间质瘤的临床表现无特异性。据大宗临床病例报道（1765例），54.4％的患者首先表现为消化道出血引起的贫血、呕血或黑便，16.8％的患者表现为上腹部疼痛不适，1.7％的患者有急腹症的症状［3,4］。

    GISTs发病隐匿，影像学检查无特异性，所以早期诊断困难。从本文的资料分析，消化道钡餐造影对GISTs诊断与部位相关，胃最高，达87%，而对小肠GISTs阳性率不到50%。CT对GISTs的诊断敏感性高于钡餐造影，总体阳性率达91%。内镜阳性率最高，达96%～100%。报告，胃间质瘤钡餐造影主要表现为局部黏膜皱襞变平或消失，无明显胃腔变窄表现；小肠间质瘤均有不同程度的肠黏膜局限性消失、破坏,仅累及一侧肠壁,并沿肠腔长轴,造成肠腔偏侧性狭窄,这种改变具有一定的诊断意义［7,8］。

    因GISTs病灶位于肌层，所以术前病理诊断较为困难。本文17例内镜活检的阳性率仅有6%，因此对于活检阴性的病例，不能完全排除GISTs的可能。CT引导下肿物穿刺的病理阳性率较高，我院穿刺4例，4例均为阳性。

    GISTs的免疫表型比较独特，CD117是GISTs的特异性标记物，阳性率达85%～94%，一般表现为强的弥漫性细胞浆染色；CD34在60%～70%的GISTs中呈阳性表达；GISTs不同于平滑肌瘤或神经鞘瘤，因此各种肌源性或神经源性免疫标记物表达较低，据统计，SMA阳性率30%～40%，Desmin和S?100表达均小于5%。我院确诊的91例GISTs，CD117阳性率83.7%，CD34阳性率88.5%。CD117虽然对GISTs的诊断至关重要，但是一定要形态学表现，而且CD117阴性的不能完全排除GISTs的可能。

    早年，按照Lewin标准（1992年）[9]，将GISTs分为三类：(1)恶性：组织学证实的转移或浸润到邻近脏器；(2)潜在恶性：①胃部肿瘤＞5.5 cm，肠道肿瘤＞4 cm；②核分裂相，胃部肿瘤＞5/50 HPF，肠道肿瘤＞1/50 HPF；③有肿瘤坏死；④核异型性明显；⑤瘤细胞丰富，生长活跃；⑥上皮样细胞呈巢状或腺泡状；(3)良性：不具备上述指标者为良性。据统计，确诊时GISTs中10%～30%属于恶性，潜在恶性占70%～90%［10］，随时间推移都有可能恶变。因此目前认为，没有真正良性的胃肠道间质瘤，描述为低度恶性和高度恶性更确切。GISTs的预后依赖于肿瘤的大小、细胞有丝分裂指数、肿瘤浸润深度和有无转移。

    GISTs的生长特点是悬垂式，而非浸润性生长。因此GISTs患者很少有淋巴结转移，本文91例患者仅3例有病理证实的淋巴结转移，淋巴结转移仅3.3%。GISTs转移以肝脏最常见（54%～65%），其次为腹腔种植（20%～21%），还有骨（6%）和肺（2%）。本文91例GISTs患者出现肝转移16例（17.6%），腹腔种植13例（14.3%），肺转移4例（4.4%），脑转移3例（3.3%），肾上腺转移2例（2.2%），无骨转移。远处转移率较文献资料低，分析原因，主要是随诊时间偏短。无论如何，GISTs的这种生长浸润方式与胃肠道上皮癌不同。

    手术切除是GISTs患者的主要手段［1］,据统计，大约83%的患者可以进行根治性切除，但术后85%的患者发生复发、转移［11］，5年生存率仅50?65%。而且15%～50%的患者就诊时已属晚期，失去了根治性切除的机会。本文91例患者确诊时已有9.9%发现远处转移。88例手术，中位随诊1年，已有17例（19.3%）出现复发转移。

    GISTs对常规放疗和化疗均不敏感，有效率低于10%。对于复发的GISTs，化疗和放疗几乎没有效果。本文有7例晚期GISTs行一线化疗，有效率为0。

    目前发现GISTs与Kit激酶基因突变有关，伊马替尼（格列卫）是针对c－Kit基因产物的分子靶点药物。Ⅲ期临床研究表明，应用伊马替尼治疗进展期GISTs，缓解率48%～53%，疾病控制率约为80%［12，13］；反应良好的患者，中位生存期约为20～24个月［2，4］。本文有11例晚期GISTs行伊马替尼治疗，10例可评估，有效率40%，其中完全缓解1例（10％），临床获益率80％；中位生存时间已达10个月。

    近几年，随着分子生物学的发展和伊马替尼的使用，对GISTs的了解不断深入。我们也将继续随诊我院GISTs患者的情况，提高对这种疾病的诊断和治疗水平，加深对这种疾病的认识。

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