膀胱小细胞癌的研究进展

【关键词】  膀胱肿瘤；；预后

　　0  引言

    膀胱小细胞癌（Small?cell carcinoma of the urinary bladder， SCBC），是泌尿系肿瘤中一种比较罕见的恶性肿瘤。但因其在临床和流行病学特征与膀胱移行细胞癌存在着极大的相似性，而生物学行为却呈高度恶性，进展快、转移早、预后差，如今已越来越受到肿瘤科及泌尿外科医生的重视。因此，本文将对膀胱小细胞癌的新近研究做一综述。

　　1  起源
    
　　对膀胱小细胞癌的起源，不同学者持不同看法。曾经主要有三种假说：正常膀胱的神经内分泌细胞恶性变、干细胞起源及尿路上皮化生［1］。但目前有较多学者认为膀胱小细胞癌和膀胱上皮性癌具有相同的起源，即支持干细胞起源学说。

    Kuroda等［2］通过对同一肿瘤组织中膀胱小细胞癌合并移行细胞癌的研究发现，两者均表达CA19?9，因此认为两者可能具有相同的组织发生。Cheng L等［3］在分子遗传水平进一步证实了膀胱小细胞癌和移行细胞癌起源于相同组织细胞。他们运用杂合性丢失（LOH）和X染色体失活（女性病人）方法对20例（男16例，女4例）膀胱小细胞癌合并移行细胞癌患者肿瘤细胞群进行分析，检测了5个多态微卫星标志物，分别是D3S3050（位于3p25?26）、IFNA和D9S171（位于9p21）、D9S177（位于9p32?33）、TP53（位于17p13），发现所有病例中两种类型的肿瘤几乎具有相同的等位基因丢失模式，其总的等位基因丢失频率是90%。 其中也有3例病人在某单一基因位点，两种肿瘤表现出了不同的等位基因丢失模式，但是LOH模式在其他位点是相同的。作者解释这三例细微的差别很有可能是肿瘤演进过程中发生了克隆异质化现象。用同样的方法进一步分别对4例女患者中两种肿瘤细胞内X染色体的研究发现，两种类型的细胞呈现了相同的非随机X染色体失活模式。

　　2  临床特点

　　早在1989年，Edward等［4］对原发于膀胱的3778例恶性肿瘤进行了回顾性研究，发现膀胱小细胞癌18例，占0.48%。Choong等［5］对该研究所1975～2003年的8345例原发膀胱恶性肿瘤患者进行研究发现其中有膀胱小细胞癌患者44名，占0.53%。其中男性发病率明显高于女性，男女比例约为3.3～5.1∶1，发病年龄最低的是35岁，最高的达87岁，平均年龄67岁 ［5?10］ 。

　　临床上首发症状为无痛性肉眼血尿而就诊的占绝大多数。Trias I等［1］统计的报道157例患者中，78.2%的患者以血尿为首发症状；Liang Cheng等［9］对64例病人报道中则高达88%。此外，出现排尿困难的患者占12%，临床上还见有尿频、尿痛等膀胱刺激症状。膀胱小细胞癌虽属神经内分泌肿瘤，但文献报道出现副癌综合征的很少。其中Kanat等［11］报道了1例膀胱小细胞癌病人出现了全身淀粉样变性和肾病综合征。临床上还有膀胱小细胞癌伴Cushing综合征的报道 ［12］ 。

    膀胱小细胞癌患者就诊时几乎全部已是中晚期肿瘤。Liang Cheng等［9］报道的64例病人中有63例浸润肌层，66%已发生淋巴结及远处转移。Siefker?Radtke等［7］报道的88例患者中TII 期及以上者占96%。Choong等［5］报道的病例中，无I期病例，II 期12例（27.3%），III期13例（29.6%），IV期19例（43.2%）。其中，发生盆内外淋巴结转移者最多见，占28.6%，常见的结外转移器官是肝和骨，各占23.8%，还见有转移至肺、脑、皮肤、肾上腺的病例。可见，早期发现膀胱小细胞癌对泌尿外科医生来说其意义是举足轻重的。

    膀胱小细胞癌合并膀胱其他肿瘤是其临床又一特点，临床上仅有12%～32%的病人为单纯小细胞癌。常见的并发肿瘤为移行上皮细胞癌（70%～75%），腺癌（8%～10%），鳞状上皮癌（约10%），此外还见有肉瘤样上皮癌及3种类型的肿瘤发生于同一病例的报道 ［5，9］ 。

　　3  诊断与鉴别诊断

    关于膀胱小细胞癌的诊断，目前对于临床医生和病理科医生来说仍是比较困难的。目前确诊主要还是依靠组织学检查，包括光镜、 电镜、免疫化学检查。

    光镜：依据WHO规定的肺小细胞癌的形态学诊断标准，膀胱小细胞癌肿瘤细胞光镜下分为三类：燕麦细胞型、中间细胞型及混合细胞型。小细胞癌常呈不规则巢状或弥漫片状排列，亦可见索状排列，偶有癌细胞围绕小血管排列成假菊形团结构。癌细胞体积较小，短梭形或淋巴细胞样，细胞界限不清，细胞质稀少，核为圆形、椭圆形或梭形，核分裂多见，可见核重叠，染色质粗大，均匀分布，核仁不明显。镜下常见小细胞癌与移行细胞癌、腺癌或鳞癌等共存［9，13］。

    电镜：电镜下细胞排列紧密、胞浆稀少、细胞表面有细微突起，电镜下主要特征为胞浆内有为数不多的神经内分泌颗粒, 直径80～300nm［4］。

    免疫组织化学：随着医学的不断深入，免疫组织化学方法对膀胱小细胞癌的诊断成为当今研究的热点，众多医学家正在探索一种快捷、简便、有效的诊断方法。目前，用于临床检测的标记物有神经特异烯醇化酶（NSE）、嗜铬粒蛋白A（CHG）、突触素（Syn）、上皮膜抗原（EMA）、细胞角蛋白（CK）、甲状腺转录因子1 (TTF?1)、 PGP 9.5、HNK?1等 ［14，15］。此外，还有少数膀胱小细胞癌出现CD44v6缺失的报道［16］。在大多数膀胱小细胞癌病理染色中，至少有两个神经标记物阳性，最常见的是NSE，出现在将近90%的病例中，其次是CHG、Syn出现在约半数病例中［17］。而特异性方面，至今未找到具有百分百的特性性的标记物。Iczkowski等［16］报道CHG对膀胱小细胞癌的特异性高达97%，NSE和Syn的特异性分别是93%和76%。

    临床上需与膀胱小细胞癌鉴别的疾病有：膀胱恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、胚胎源性的横纹肌肉瘤及来源于肺或前列腺的转移瘤等。鉴别诊断需结合临床、病理综合考虑，鉴别困难时免疫组化帮助很大。其中值得重视的是与膀胱恶性淋巴瘤的鉴别，两者最为相似，但免疫组化恶性淋巴瘤LCA（+）而CK（?），而小细胞癌不可能出现LCA（+）［4，8］。

　　4  治疗及预后

    膀胱小细胞癌的治疗，目前医学界还没有形成一致的意见。文献曾报道不同的治疗方案，包括膀胱根治性切除、膀胱部分切除、经尿道膀胱肿瘤电切结合放疗、手术结合化疗、化疗结合放疗和综合化疗［18，19］。但一点是比较清楚的，膀胱小细胞癌病人极易发生系统转移，因此仅采取手术治疗疗效不佳，辅助疗法是应该考虑的。接受辅助化疗或放疗的患者较单纯手术的患者在统计上具有明显改善的预后［20］。

    来自Mayo Clinic的经验认为，除已发生转移（M1）的膀胱小细胞癌患者都应采用膀胱根治切除，转移者采用系统化疗。对T2期已采用根治切除的患者无须辅助化疗外，其余T3、T4的患者均应化疗，并且采用以顺铂为基础的化疗方案，其中顺铂联合依托泊苷作为一线用药［5］。M.D.Anderson肿瘤中心的Siefker?Radtke等［7］作了进一步研究，他们发现新辅助化疗结合手术能显著提高病人生存率，与手术后再辅助化疗的病人相比较，前者的5年生存率是78%，而后者只有36%。虽然他们并没有提出标准的化疗方案，但顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺、多柔比星对小细胞组分的控制效果良好。Mangar等［21］多年的临床经验也支持了新辅助化疗这一治疗方案。然而，虽然术前化疗的效果值得信服，但也有报道说，无论新辅助化疗的效果有多好，都应该继续术后的辅助化疗［22］。文献也还有单独运用M?VAC方案化疗取得明显效果的报道［23］。

    单纯放疗对膀胱小细胞癌的疗效差，然而，当联合化疗时，放疗可能会增进疗效。bastus等［19］报道5例患者经过6个周期的PE/CAV（PE：顺铂、依托泊苷；CAV：异环磷酰胺、多柔比星、长春新碱）的交替化疗后，4例膀胱镜检未见肿瘤组织（1例化疗过程中死亡），之后对这4例患者体外放疗（膀胱60Gy，骨盆45Gy），1例12个月后复发，采用膀胱切除术后已生存42个月，其余3例已无瘤生存60、48、27个月。Holmang 等［24］报告一组25 例膀胱小细胞癌,在5 例长期生存者中,3 例为接受TUR?Bt 术和辅助放疗者。

    膀胱小细胞癌多为晚期肿瘤，病情严重，预后差。但随着对疾病认识的增加，预后也逐渐改善。Choong等［5］报道的44例患者的中位生存时间已达到1.7年，是其以前报道的3倍。Liang Cheng等［9］报道的64例患者，其1年、18月、3年、5年生存率分别是56%、41%、23%、16%。膀胱小细胞癌预后与年龄、性别、吸烟史、表现症状无明显相关，纯小细胞癌与混合癌在生存率方面也没有显著差异，但器官局限性肿瘤患者的生存率显著优于非局限性者。

　　5  结束语

    随着对膀胱小细胞癌研究的深入，人们对这一疾病有了更多的认识。但由于病例数量有限，使研究受到一定的制约。迄今为止，无论是基础还是临床研究中，多学科的交叉渗透为这一疾病的研究注入了新的活力，例如报道c?kit（亦称CD117）在膀胱小细胞癌中的表达可能不仅可以作为一种预后指标的检测，还可作为非常有用的靶点［25］。医学的速度是惊人的，我们有充足的理由相信，在前人研究的基础上，继续深入，必将会为膀胱小细胞癌的研究带来新的突破

【文献】
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