癌症治疗中药物相互作用
【摘要】 细胞毒性抗癌药物具有很强的毒性、复杂的药特征、狭窄的范围以及陡峭的剂量-毒性反应曲线。由于通常是几个药物联合应用，药物间的相互作用可能更明显。药物间的相互作用可以分为药物学上的、药代动力学和药效学上的3个方面，一个化疗方案中可能存在上述多种形式的药物相互作用。文章对癌症治疗中的药物相互作用的进展作一综述。
【关键词】 肿瘤治疗 药物 相互作用
细胞毒性抗癌药物往往具有很强的毒性、复杂的药理学特征、狭窄的治疗范围以及陡峭的剂量?鄄毒性反应曲线，同一患者的不同时间药代动力学（pharmacokinetics）和药效学（pharmacodynamics）存在明显不同，而且通常是几个药物联合应用，药物间的相互作用可能更明显。
药物之间相互作用可以发生在各种水平，若对其认识不足，将会导致治疗过量或治疗不足。药物间相互作用可以分为药物学上的（pharmaceutical）、药代动力学和药效学上的3个方面[1]。
1 药物本身相互作用
药物本身相互作用是指药物之间在物理或化学性质上存在的作用。例如，硫醇类物质美司钠(mesna)加入到顺铂溶液后由于形成mesna?鄄铂共价化合物，导致顺铂失活[2]。当丝裂霉素使用5%葡萄糖（pH=4～5）溶液配置时，会导致丝裂霉素迅速降解为无活性的mitosen。而在低pH值的溶液中，紫杉醇、鬼臼乙叉甙（epipodophyllotoxins）（稀释后）、5?鄄Fu会形成沉淀。在临床中，ＩL?鄄2往往进行持续输注，输液装置由塑料注射器、聚乙烯导管和中心静脉置管系统（聚安酯导管）组成。虽然药物快速通过上述装置时，化学稳定性和生物活性不会改变，患者也不存在毒副作用。但当药物以非常慢的速度进行输注时，由于输液中的吸附导致药物活性基本上会完全丢失。现在推荐的ＩL?鄄2稀释方法是5%葡萄糖加0.1%白蛋白以进行预防。
另外，药物赋型剂或包装材料也对药代动力学和药效学存在影响。如将阿霉素装入聚乙烯脂质体，药物的心脏毒性明显减少，但也会明显影响药代动力学。脂质体包装的药物与游离的阿霉素相比，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）增加大约300倍，清除减少250倍，而分布容积增加60倍。剂量限制性毒性也由普通阿霉素的骨髓抑制、心脏毒性变为聚乙烯脂质体阿霉素的手掌-脚底红肿性感觉障碍[3]。
然而顺铂与脂质体的结合可以阻止药物有效地达到治疗靶点，难以形成细胞毒性铂?鄄DNA结合物。聚乙烯脂质体结合的顺铂体内清除速度为14ml/h～30ml/h，明显低于顺铂，而且在白细胞和肿瘤细胞中铂?鄄DNA结合物的浓度比使用同剂量的普通顺铂的浓度低10～100 倍，提示顺铂脂质体不适合于临床应用。
当紫杉醇溶入聚氧乙烯蓖麻油与乙醇（50/50，v/v）混合物中时，溶媒明显影响药物的药代动力学特征。在实验中，小鼠分别静脉内给予10mg/kg聚氧乙烯蓖麻油?鄄乙醇混合物溶解的紫杉醇，或者Tween 80?鄄乙醇溶解的紫杉醇，发现前者的AUC高8倍，而清除速度和分布容积更低。这种差异可能由于含紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成了胶态微粒，阻止药物向组织分布。此机制也可能解释临床研究中发现紫杉醇的药代动力学呈非线形状态[4]特征。Millward等[5]发现阿霉素与聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇联合应用时，后者可以明显增加阿霉素的AUC和活性代谢产物doxorubicinol，增加阿霉素心脏毒副作用。同样，聚乙烯脂质体结合的阿霉素（减少心脏毒副作用），与聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇联合也会增加心脏毒副作用。
2 药代动力学的相互作用
药代动力学的相互作用由4个动力学部分组成，即吸收、分布、代谢和清除。代谢酶或药物转运蛋白通常参与此过程。
2.1 吸 收
6?鄄巯基嘌呤与别嘌呤醇联合使用时，前者的口服生物利用度明显提高。别嘌呤醇抑制肠道和肝脏的黄嘌呤氧化酶（此酶将6?鄄巯基嘌呤转化为无活性的硫脲酸），导致6?鄄巯基嘌呤的氧化分解通路被抑制，减慢药物的清除速度，结果导致细胞毒性产物二氢鸟嘌呤明显增多，出现明显副作用，如骨髓抑制、肝脏伤害，甚至会导致死亡。当必须联合用药时，可考虑将6?鄄巯基嘌呤的剂量减少25％～30%。此相互作用也发生于与咪唑硫嘌呤联用中。
口服化疗药物往往由于药物的生物利用度低，变异大，妨碍了口服抗癌药物的开发[6]。肠道上皮的药物转运蛋白和CYP同工酶（CYP3A4 和CYP3A5）是主要影响药物有效吸收的障碍。这些蛋白主要存在于细胞膜上，在正常组织中发挥屏障功能，如肠道上皮、血?鄄脑屏障、胎盘中的内皮细胞。P?鄄糖蛋白、BCRP和 MRP在肠道上皮的细胞膜顶部（面向肠腔）存在高表达，其功能可能是阻止敏感而脆弱的组织免受外源性毒物的影响。在敲除Mdr1a/1b P?鄄糖蛋白基因的小鼠，P?鄄糖蛋白可以明显抑制几种口服抗癌药物的吸收；基因敲除鼠口服紫杉醇的AUC是野生鼠的6倍。P?鄄糖蛋白抑制剂伐司朴达(valspodar)，elacridar和环孢素(ciclosporin)可明显阻止P?鄄糖蛋白在肠道的功能[7]，提高药物的生物利用度，增加血浆浓度以达到治疗效果。Ciclosporin与口服紫杉醇的Ⅱ期临床实验发现，联合用药在肺癌和胃癌中具有临床效果。
多西他赛（Docetaxel）是弱的P?鄄糖蛋白底物，其有限的口服生物利用度主要是由于肠道和肝脏中CYP3A4调节的首过代谢导致。当口服多西他赛与CYP3A4抑制剂ritonavir（利托那韦，抗病毒药，对P?鄄糖蛋白抑制较弱）联合应用时，多西他赛的血浆药物浓度提高50倍[8]。
拓朴替康（topotecan）难以口服也是由于生物利用度变异较大（30％～44%），使用最大耐受量时与标准的静脉注射方法相比，中性粒细胞减少的可能性更大。Maliepaard等的研究发现，拓朴替康与BCRP存在高亲合力；在BCRP过表达细胞中可以减少拓朴替康的生物利用度。在临床研究中，患者接受口服1.0mg/m2 拓朴替康与elacridar （BCRP抑制剂）1g联合应用，口服的生物利用度从40%明显上升至97.1%，个体间的变异也从17%减少到11%[9]。
几个对P?鄄糖蛋白抑制剂逆转MDR的研究中，发现valspodar与阿霉素联合应用可明显提高阿霉素的AUC和其代谢产物（doxorubicinol）的浓度；但结果尚未在临床中得到证实。
2.2 分 布
使用脂质体的载体对药物进行包装可以明显减少药物的分布容积。对于阿霉素，包装后可以改变其毒副作用。
抗癌药物也可以与多种血液成分结合，如白蛋白、α1?鄄酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞。未结合的药物被认为是具有生物活性的部分，可以离开循环系统达到治疗组织靶点。然而，由于血液中游离药物向低浓度部位的置换不仅使药物向靶组织移动，也会导致肾脏排出增加，所以难以评估药效学的影响。细胞毒性药物具有很高的蛋白结合能力，如紫杉醇和Vp?鄄16，可能与其他蛋白结合药物如华法林（warfarin）存在潜在的相互作用。
2.3 代 谢
肝脏CYP系统是药物代谢的主要位置，也是药物相互作用发生的位置。对于口服药物，消化道壁的CYP3A也可能是主要的药物?鄄药物，药物?鄄外源物质相互作用的调节因素之一。很多抗癌药物由CYP3A4系统清除，因此，抗癌药物之间，与非细胞毒性药物之间，只要通过相同的CYP系统，均存在药物间相互作用。所以细胞毒药物（CTX，异环磷酰胺和紫杉醇类），与其他CYP3A4代谢药物联合，如苯二氮 类、抗真菌药、HIV蛋白酶抑制剂、抗组胺药、免疫抑制剂和抗惊厥药物，存在明显危险性。
CTX是前体药物，在体内由CYP2B6 和 CYP3A4代谢形成4?鄄羟基CTX才具有细胞毒活性。CTX与噻替派高剂量联合时，噻替派抑制ＣＴＸ向４?鄄羟基ＣＴＸ转化，降低4?鄄羟基CTX 的药物浓度[10]。
阿霉素和长春碱由CYP2D6代谢。当与选择性5?鄄羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、抗心律失常药物合用可能发生相互作用。已报道2例急性淋巴母细胞白血病患者中，长春新碱与依曲康挫联合时出现严重的神经副作用[11]。
除了同时给药外，序贯给药也会影响药代动力相互作用。在Ⅰ期实验中，紫杉醇（110mg/m2～200 mg/m2）和顺铂（50mg/m2～75mg/m2）逐渐增加剂量和序贯给药，紫杉醇在顺铂之后将出现明显的骨髓抑制，这是由于顺铂影响参与紫杉醇代谢的CYP酶，导致紫杉醇的清除减少25%。
大多数CYP同工酶可以由皮质醇和抗惊厥药物诱导。抗惊厥药物可以改变抗癌药物拓朴替康的药代动力学。地塞米松预处理的大鼠会减轻或消除抗癌药物trabectedin导致的肝脏组织学改变和生化表现，因为地塞米松在提前使用时，能诱导CYP同工酶。地塞米松在trabectedin使用24h前给药有效，但同时给药无保护作用[12]。地塞米松有多种药作用，但与其他药物相互作用的机制和临床意义仍需要进一步研究。
自身诱导是指某些药物可以诱导自身的代谢酶，如oxazaphosphorine和噻替派，因此被认为是单药的相互作用。然而，当噻替派与CTX（oxazaphosphorine的一种）联合使用时，噻替派抑制CTX向4?鄄羟基CTX转化，导致药理作用复杂化[13]。
口服抗凝药物与抗癌药物联合应用时也存在相互作用，如华法林（warfarin）与5?鄄Fｕ，卡培他滨，紫杉醇，异环磷酰胺，mesna，Vp?鄄16和卡铂。即使小剂量（1mg/d）华法林以预防导管导致的血栓形成时，也会导致出血危险性[14]，尤其是患者使用5?鄄Fｕ、亚叶酸和奥沙利铂。新的磺胺类抗癌药物indisulam抑制CYP2C9（香豆酸类药物的主要代谢酶），导致香豆酸类药物具有更高的AUC值和危险性。因此，抗凝药物与化疗联合时应该密切监测患者的血液凝固参数。
在日本，15个患有单纯疱疹的癌症患者死于口服tegafur和抗病毒药sorivudine（奈利夫定）联合应用。患者存在明显5?鄄Fｕ过量的典型症状，如腹泻、黏膜炎、白细胞减少、血小板减少。对大鼠的药理学研究发现，血浆、骨髓、肝脏和小肠均有较高的5?鄄Fｕ浓度，所有动物均在10天内死亡，单独接受tegafur或sorivudine的大鼠能成活20天后，未见明显毒性症状。进一步研究发现[15]，sorivudine在肠道转化为（E）?鄄5?鄄（2?鄄bromovinyl）尿嘧啶，不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用，此酶为5?鄄Fｕ代谢的关键酶。
2.4 清 除
大多数抗癌药物是通过代谢清除。而铂类化合物和MTX主要由肾脏的肾小球滤过和肾小管分泌，因此药物间的相互作用可能导致肾脏的损伤。丙磺舒、水杨酸、甲氧苄啶和sulphamethoxazol可以增加MTX的血浆浓度达到毒性水平。NSAID与MTX和顺铂联合时会导致致命的毒性。低剂量的MTX（15mg，1周/次）与泮托拉唑（20mg/d）联合使用时，有患者出现严重的肌痛和骨痛[16]。当泮托拉唑被雷尼替丁替代后，此症状会消失；但重新使用泮托拉唑后症状又会出现。这是由于血浆7?鄄羟基MTX浓度增加70%。虽然4个研究提示苯并咪唑类药物，如泮托拉唑，干扰BCRP和MRP2调节的MTX转运，但具体机制尚不清楚。顺铂会改变锂盐和topotecan肾脏的清除率，而增加毒性，如骨髓抑制等。
3 药效学相互作用
药代动力学相互作用不一定有重要的临床意义，但两个不存在药代动力学相互作用的药物，能够以相加、协同或拮抗的方式在药效学上存在相互作用（毒性或抗肿瘤作用）。如DDP和吉西他宾，DDP与拓朴替康联合存在协同细胞毒作用[17]，同样，结肠癌患者中，5?鄄Fｕ与leucovorin联合比单独使用5?鄄Fｕ具有更高的反应率，提示5?鄄Fｕ的细胞毒作用可以被leucovorin进行生物化学修饰。原因是5?鄄Fｕ?鄄29脱氧嘧啶单磷酸、N5,N10?鄄methylenetetrahydrofolate和胸苷酸合成酶三者形成复合物（此复合物抑制DNA合成），使用leucovorin可以增加N5,N10?鄄methylenetetrahydrofolate的细胞内浓度，增加复合物的稳定性，提高5?鄄Fｕ的疗效。
值得提出的是，一个化疗方案中，可能存在上述多种形式的药物相互作用。如卡铂与紫杉醇联合治疗肺癌患者，不仅含有卡铂和紫杉醇，还包括25ml乙醇，25ml聚氧乙烯蓖麻油，为了预防过敏反应，使用地塞米松、氯马斯汀（clemastine，抗组胺药）、西米替丁以及使用格拉司琼作为止吐剂，其各种药物相互作用见表１[7]。
OTC（over the counter），如维生素, NSAID、替代（草药）医学、营养支持和食物当与化疗联合时的危险性也是关注的内容之一。然而，对于这种相互作用的危险性的认识不足，常会导致患者和医生可能面临突然的、难以预料的严重毒副作用。大剂量维生素C与大剂量MTX联用时，会导致急性肾功能不全。由于MTX的代谢产物7?鄄羟MTX，是非水溶性，在低pH条件下进入肾小管，导致MTX不能从肾脏排除，出现致死性毒副作用。St John’s Wort（圣约翰草,也称为Hypericum perforatum，贯叶连翘）[18]，一种常见的草药成分，作为抗抑郁药物。Mathijssen等发现5个不同类型的癌症患者接受静脉内350/（mg·m2）的伊立替康，与St John’s Wort（900mg，1天1次口服，共18天）联合或不联合，在St John’s Wort组，伊立替康的活性产物SN?鄄38浓度降低42%，而在非St John’s Wort组有更严重的骨髓抑制作用，提示伊立替康不应与St John’s Wort联合使用。St John’s Wort的提取物可以诱导肝药酶和P?鄄糖蛋白，与其他药物存在相互作用，如抗病毒药物nevirapine（奈韦拉平）。
４ 展 望
为了获得最大的治疗效果，需要收集更多的关于药物间相互作用的临床和理论上的资料。新的研究技术在此方面已经发挥巨大作用，如表达人类药物代谢酶的转基因小鼠作为研究药物间相互作用的模型，机辅助分析进行定量和定性预计药物间相互作用[19]。
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