CYP1A1和GSTM1基因多态性与肺癌易感性的Meta分析
作者：苏艳华,王小利,徐顺清
【摘要】 目的 探讨CYP1A1和GSTM1基因多态性与个体肺癌易感性的关系。方法 全面检索相关，应用Meta分析方法对各研究进行数据的合并与分析。结果 共8篇文献入选,累计肺癌病例1067人,对照1416人,分别对CYP1A1*A和GSTM1-、CYP1A1*B/C和GSTM1+、CYP1A1*B/C和GSTM1-联合基因型进行统计分析。异质性检验χ2值分别为6.43、8.83与9.63,P>0.05,文献有同质性,各合并OR及95%CI分别为1.36(1.09～2.77)、1.65(1.26～2.15)和2.01(1.57～2.59)。结论 CYP1A1和GSTM1突变基因型为罹患肺癌的易感基因型,且两者存在协同作用,在肿瘤防治方案中应加以重视从而采取相应措施达到有效预防肿瘤的目的。
【关键词】 肺癌；CYP1A1基因；GSTM1基因；多态性； Meta分析
The Polymorphisms of CYP1A1 and GSTM1 Genes on Individual Susceptibility to Lung Cancer:Meta?analysis
Key words：Lung cancer；CYP1A1gene；GSTM1gene；Polymorphisms；Meta analysis
以细胞色素P450(CYP)和谷胱苷肽?S?转硫酶(GST)为代表的Ⅰ、Ⅱ相代谢酶是环境化学致癌物激活、解毒代谢通路中的重要酶类[1]。CYP1A1可将无活性的前致癌物活化为终致癌物。GSTM1可以与终致癌物结合使其排出体外,两者的变异有可能造成终致癌物在体内的大量堆积,导致肿瘤发生。CYP1A1基因5’端4889位点A?G的突变,导致编码异亮氨酸的密码子ATT被缬氨酸密码子GTT取代,形成了CYP1A1 Ile/Val 多态,包括常见基因型A(Ile/Ile)、杂合型B(Ile/Val)及纯合型C(Val /Val)。GSTM1基因的高度同源区发生了同源染色体的不等交换导致了包括整个GSTM1基因在内的 15KB碱基的丢失,形成了GSTM1+/-多态，GSTM1+为功能型,GSTM1-为纯合子缺失基因型。
肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤,已列为恶性肿瘤死因的第一位[2]。病因学研究已肯定的认为吸烟、大气污染等是肺癌发生的重要危险因素,但并非与这些因素密切接触者都会发生肺癌,表明除这些因素外,还有其他因素起着独立危险因素的作用或影响这几种因素的作用[3]。许多学者从代谢酶基因多态变异性与肺癌易感性的方面进行了研究，有关CYP1A1和GSTM1的基因多态型与肺癌易感性的研究已有不少，但各研究结果不完全一致，本文运用Meta分析方法对此方面的研究进行了综合客观的分析评价,从而为肺癌的防治策略提供有意义的依据。
1材料与方法
1.1文献检索以“CYP1A1”或“GSTM1”，“Polymorphisms”，“lung cancer”为检索词，检索1990年1月～2005年1月在Medline、Elesiver等数据库发表的文献，检索语种为。以“肺癌”，“CYP1A1”，“GSTM1”为检索词，检索1994年1月～2005年1月在CNKI和万方数据库发表的文献，检索语种为汉语。各文献有用的参考文献亦作为本研究入选文献。
1.2文献纳入标准肺部原发癌，病诊断确诊；有关CYP1A1 Ile/Val和GSTM1基因多态性与各型肺癌易感性的病例对照研究；研究方法相似；有综合的统计指标：比值比（OR）；汇总的结果可用相应的统计指标表达。
1.3统计分析方法[4]参考Lichtentein等[5]提供的文献质量评价标准筛选文献.以比值比（Odds Ratio,OR）作为评价肺癌与易感基因型联系强度指标，采用Meta分析进行数据合并。
1.3.1异质性检验采用Q统计量法，Q服从于自由度为k?1的χ2检验。若研究间无显著异质性(P<0.05),采用固定效应模型的方差倒数权重法进行数据合并;若存在显著异质性(P<0.05)，则采用校正后的D?L随机效应模型进行数据的合并分析[4]。
1.3.2发表性偏倚的评估采用失效安全数法来评价。据公式m>[k×ln(ORMH)/1.96] 2?k分析，k 为文献数，m为使得合并效应量出现无统计学意义的最少未发表文献数，为k个文献的平均权重。
2结果
2.1各入选文献研究质量的一般描述
按照材料与方法所述，共8篇文献入选,这些文献均报道了CYP1A1 Ile/Val位点与GSTM1联合基因型和肺癌易感性的关系,入选文献共有1067例病人,对照1416例,各基因多态型的鉴定均采用等位基因特异性PCR和多重差别PCR方法。各文献研究方法均为分组病例对照研究，肺癌诊断标准明确，肺癌患者吸烟状况、年龄均与对照均衡匹配，对照均来源于健康人群。各研究特点及各文献基因型分布,见表1,其中文献［11?13］将杂合子B与纯合突变子C合并研究。
2.2Meta分析结果
2.2.1文献异质性检验Q为检验统计量,见表2。
2.2.2文献合并OR分析联合突变基因型中，拥有B杂合子与GSTM1-联合基因型个体数在人群中的频率约是拥有C纯合子与GSTM1-联合基因型个体数的4.5倍[9],故本研究将CYP1A1突变纯合子B和杂合子C基因型合并起来加以分析。各OR值以常见联合基因型CYP1A1*A和GSTM1+个体为参考算出。本研究采用固定效应模型的方差倒数权重法分析,各文献Meta分析结果见表2、3及图1。
2.3发表性偏倚评估
结果见表2,显示本研究受发表性偏倚影响程度较小,结论较可靠。
2.4敏感性分析
应用随机效应模型方法再进行分析，A和GSTM1-、B/C和GSTM1+及B/C和GSTM1?联表1入选文献特点及文献CYP1A1 Ile/Val位点和GSTM1联合基因型分布 注：*指有显著性意义；"-"指未从原文获得；GSTM+:功能型； GSTM-:纯合子缺失型表2入选文献Meta分析结果注：**合并分析时剔除文献12; m为发表性偏倚评估时使得合并效应量出现无统计学意义的最少未发表文献数表3CYP1A1和GSTM1联合基因型和肺癌易感性的Meta分析结果合基因型合并后OR值与95%可信区间分别为1.36(1.08-2.72) 、1.66(1.19-2.29) 和2.02(1.49-2.72),与方差倒数权重法合并的OR相比非常接近,说明本研究合并结果稳定性好。
3讨论
本文按照经典的Meta分析方法，对有关CYP1A1 Ile/Val位点和GSTM1 基因突变基因型与肺癌的遗传易感性进行了统计分析，结果显示CYP1A1 和GSTM1的突变基因型均为罹患肺癌的易感基因型,携带CYP1A1 B/C 和GSTM1?的联合基因型的个体罹患肺癌的危险度较携带单一突变易感基因型的个体高,提示两者协同作用的存在,说明基因?基因之间的相互作用也可能会最终导致肺癌的发生,提示CYP1A1突变基因型 和GSTM1基因缺失可能是肺癌的一个生物标志物。
CYP1A1 和GSTM1代谢酶的平衡与人体对环境化致癌物及致突变物易感性密切相关,它们的活性因遗传多态性的不同而有明显的差异,从而影响个体对致癌剂的易感性。人群中携带B与GSTM1-联合基因型个体的频率约是C与GSTM1-联合基因型个体的4.5倍[9],因此前者对人群肺癌危险度的作用较后者大,更应引起更多的重视，同时有研究也提示CYP1A1 Ile/Val遗传多态性中的杂合子对人群的肺癌危险度有较大的作用[7],故本研究将CYP1A1突变纯合子和杂合子基因型合并起来加以分析。酵母微粒体表达实验显示[14]：CYP1A1缬氨酸（Val）型较异亮氨酸（Ile）型有较高的芳烃羟化酶（AHH）活性和诱变性，提示Val型AHH能更好的活化PAH等原致癌物,如不能被GSTM1酶及时灭活，这种联合基因型个体则显示有较大的肺癌危险型。由于环境暴露因素的强度也强烈的影响甚至掩盖易感基因的作用，本研究仅仅从遗传易感性来研究肿瘤的发生是片面的。环境致癌物代谢是涉及多种代谢酶的复杂过程,肺癌的发生也是涉及环境因子和多种基因相互作用的复杂过程,本研究提示携带CYP1A1和GSTM1突变基因型的个体属肺癌高危险人群,肿瘤防治方案中应加以重视,虽然尚不能通过改变其肿瘤易感的基因型来防治肿瘤，但可以根据其与环境病因相互作用的特点，采取相应的控制环境病因的措施以达到有效预防肿瘤的目的。
由于各种偏倚的存在，且分析中还有各种混杂因素的存在，因此对于CYP1A1 和GSTM1联合突变基因型在肺癌易感性中的作用，还需要更多的资料、更详实的数据来研究和证实。
【】
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