肿瘤相关抗原RCAS1与恶性肿瘤的关系
【关键词】 RCAS1; 肿瘤相关抗原; 肿瘤
RCAS1(receptor?binding cancer antigen expressed on SiSo cells)是由Nakashima等［1］于1999年发现的一种肿瘤相关抗原，在多种肿瘤组织都有表达，可被22?1?1单克隆抗体识别，可能参与肿瘤的免疫逃避机制，与肿瘤的发生及预后有关。22?1?1抗体是用人子宫腺癌细胞系SiSo细胞免疫的小鼠骨髓瘤细胞和脾细胞通过细胞融合方法获得的［2］。
1 RCAS1概述
1.1 RCAS1基因定位和蛋白结构
研究认为其基因定位在染色体8q23上，Nakashima等［1］分离了编码它的cDNA，此cDNA包括5′端242个核苷酸的非翻译区，639个核苷酸的编码区和3′端179个核苷酸的非翻译区。RCAS1蛋白是一种分子量为40kD的II型跨膜蛋白，由213个氨基酸组成，含有一个N端的跨膜片段，一个C端部分的卷曲螺旋结构。它可通过卷曲螺旋结构形成寡聚体，而且存在可溶性形式。
1.2 RCAS1在正常组织的分布和表达
RNA印迹分析显示RCAS1基因在卵巢、睾丸、前列腺、胸腺、肌肉及心脏有表达，但免疫组化方法未在任何上述器官中发现RCAS1蛋白表达。在小肠、结肠、淋巴结和外周血淋巴细胞，既未检测到转录物也未检测到蛋白表达［1］。
1.3 RCAS1及其受体的生物学特点
研究认为许多细胞如红白血病细胞K562（人慢性粒细胞白血病细胞）、CCRF?CEM（人淋巴母细胞）、Ramous（Burkitt淋巴瘤）、WI?38（人二倍体细胞系）等细胞都存在RCAS1的受体，受体分子量为25kD。RCAS1和它的受体的表达是互斥的，正常细胞如造血细胞和淋巴细胞仅表达受体。RCAS1与受体结合后，可能通过白细胞介素1β转化酶样蛋白酶的活化抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，但对未活化的淋巴细胞的生长生存无影响。实验发现缺乏C端卷曲螺旋结构的被删节的RCAS1不能与表达受体的细胞连接，也不能与K562细胞形成玫瑰花结，而缺乏跨膜区但含有卷曲螺旋结构的被删节的RCAS1可与K562细胞形成玫瑰花结。这提示RCAS1可能通过卷曲螺旋结构形成复合物与表达受体的细胞连接而发挥作用［1］。
2 RCAS1与恶性肿瘤
2.1 RCAS1与肺癌
肺癌是一种常见的恶性肿瘤。Iwasaki等［3］用免疫组化方法研究66例肺癌手术切除标本发现其中74.2%的肺癌组织表达RCAS1，表达在癌细胞的胞质和胞膜上。其中低分化腺癌比中、高分化腺癌RCAS1表达强(P<0.001)。在非小细胞癌病例，TNM分期中T分期越晚，RCAS1表达越强(P=0.0022)。用原位末端转移酶标记法(TUNEL)研究发现在高表达RCAS1的病例，肿瘤浸润淋巴细胞(tumor?infiltrating lymphocytes, TILs)的凋亡指数明显高于低表达者，认为肿瘤细胞表达的RCAS1可能诱导表达受体的TILs凋亡，有助于肿瘤细胞逃避免疫系统监视。同时RCAS1是显著的预后因素，RCAS1阳性的非小细胞肺癌病例预后较差。但有研究对此持不同观点，认为RCAS1的表达虽然与肺腺癌的预后有关，却与肺腺癌的分化程度、病理分期、淋巴结转移等临床病参数无明显相关［4］。
2.2 RCAS1与食管癌
Kato等［5］用免疫组化方法对114例食管鳞癌手术切除标本检测RCAS1的表达，发现它表达在肿瘤细胞的细胞膜和细胞质上，34.2%为强阳性表达，36.0%为弱阳性，29.8%为阴性，而且表达与淋巴结转移(P<0.05)及临床病理分期(P<0.05)均显著相关，无RCAS1表达者生存率明显高于阳性表达者(P<0.05)，多变量分析显示它是独立的预后因素(P<0.05)。RCAS1阴性表达的肿瘤组织往往比阳性肿瘤组织包含更多CD8+T淋巴细胞，推测RCAS1可能通过免疫逃避机制在肿瘤的进展过程中发挥重要作用。
2.3 RCAS1与胃癌
Nakamura等［6］用免疫组化方法研究发现RCAS1在胃癌的表达分为两种模式：颗粒状染色聚集在胞质靠近腺腔的一侧为P模式，而着色广泛地分布于细胞膜和细胞质的是D模式。相对P模式而言，D模式更常见于较大的(P<0.01)、有区域淋巴结转移的(P<0.05)或浸润超过黏膜下层(P<0.01)的肿瘤。在同一切片，RCAS1表达阳性的区域中TILs的数量显著少于阴性区域，TILs的凋亡率也显著高于阴性区。推测RCAS1的表达和分布可能与胃癌的恶性转化、肿瘤进展及肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视有关。Fukuda等[7]对129例T3胃癌病例用免疫组化方法研究发现54.3%的病例表达RCAS1，25.6%的病例高表达RCAS1，并且它的表达明显与胃癌的组织学类型及淋巴结转移相关。低表达者5年生存率(77.9%)显著高于高表达者(48.4%)，多变量分析显示RCAS1表达是独立的预后因素。
2.4 RCAS1与结直肠癌
Okada等［8］用免疫组化法和TUNEL法研究结直肠癌，发现RCAS1阳性表达与淋巴结转移相关(P<0.05)，而且阳性表达的病例中TILs的凋亡率明显高于阴性表达者，阳性表达病例预后差，多变量分析显示它是独立的消极预后因素(P=0.03)，认为分析RCAS1的表达有助于判断结直肠癌患者的预后。
2.5 RCAS1与胰腺癌
Hiraoka等［9］对胰腺癌手术标本用免疫组化方法分析发现RCAS1的表达率为96%，阳性表达与临床病理学参数并无相关性，但高表达者生存期显著比低表达者短(P=0.0012)，预后不良。Akashi等［10］发现，胰腺导管腺癌病人血清的RCAS1浓度显著高于慢性胰腺炎(P<0.0001)、急性胰腺炎(P<0.005)和自身免疫性胰腺炎病人(P<0.001)。在导管腺癌，RCAS1的敏感性和特异性均高于CA19?9。Yamaguchi等［11］将48例胰腺外分泌肿瘤患者的血清RCAS1浓度同CEA，CA19?9相比较，发现RCAS1的敏感性高于CEA，特异性高于CA19?9，联用RCAS1和CA19?9敏感性高，认为血清RCAS1浓度可作为筛查胰腺癌的新标志物。
2.6 RCAS1与肝胆系统肿瘤
Aoki等［12］对肝细胞癌组织用免疫组化方法和Western blotting方法分析发现非癌组织RCAS1低表达，而高表达与肝细胞癌低分化程度和增殖活性升高相关。Noguchi等［13］则发现肝细胞癌组织RCAS1阳性者血管侵犯率(72.2%)高于阴性者(24%)，阳性者肿瘤易转移。而Ikeguchi等［14］用免疫组化和RT?PCR方法对60例肝细胞癌研究发现RCAS1的表达与肿瘤分化、进展及生存率均无关。
有研究发现70%的胆囊癌高表达RCAS1（免疫反应>25%），高表达显著与肿瘤的进展相关，并且RCAS1表达与肿瘤浸润的深度(P=0.0180)、淋巴结转移(P=0.0033)、神经周侵犯(P=0.0351)及TNM分期(P=0.0026)有关，是独立的消极预后因素(P=0.0337)，推测RCAS1表达可能是相关的晚期事件，在胆囊癌发生过程中可能加快肿瘤进展［15］。
Enjoji等［16］对胆道疾病患者的血清RCAS1浓度进行分析，良性疾病RCAS1阳性率为9.7%，癌为63.4%，故认为RCAS1是高肿瘤特异性的，对恶性肿瘤的诊断有帮助。Watanabe等［17］也发现73.9%的肝内胆管细胞癌病人的血清RCAS1浓度超过正常范围，阳性率超过CEA和CA19?9。其中CA19?9的血清浓度和RCAS1的浓度无相关性，CA19?9阴性的许多病例RCAS1浓度却是阳性。而且手术切除可降低RCAS1的水平到正常范围内。这显示检测血清RCAS1的浓度对CA19?9和CEA有补充价值，有助于精确诊断、评估肿瘤进展和效果。
2.7 RCAS1与妇科肿瘤
Sonoda等［18］对宫颈癌上皮内肿瘤和宫颈转移癌作回顾性研究发现，RCAS1表达的强度随着肿瘤浸润的深度增加而增加，宫颈转移癌中RCAS1的过度表达与淋巴血管间隙浸润、淋巴结转移及肿瘤的体积有关，与组织学类型无关。在子宫内膜腺癌，研究发现RCAS1的过度表达明显与患者年龄、病理分期、子宫肌层浸润和阳性腹膜细胞学有关，且RCAS1表达是显著的预后因素，对临床特点、疾病治疗和预后判断有价值［19］。
3 结语
RCAS1在多种肿瘤组织高表达，在某些肿瘤如胰腺癌、胆道恶性肿瘤患者血清中的浓度也明显升高，并且与恶性肿瘤的临床病参数和预后相关，有望作为一种新的肿瘤标志物，推动恶性肿瘤的诊断、预后判断及免疫治疗的研究。但RCAS1表达的具体分子机制和RCAS1阳性的肿瘤细胞逃避机体免疫监视的详细机制及可溶性RCAS1的分泌机制和功能尚不明确，有待于进一步研究。
【】
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