草酸铂联合异长春花碱治疗晚期NSCLC

         作者：高建飞，朱宇泽，饶智国，章必成，欧武陵，杜光祖 

【摘要】  目的 研究草酸铂（Oxaliplatin,LOHP）联合异长春花碱(Vinorelbine,NVB)组成的NO方案晚期非小细胞肺癌（non?small cell lung cancer,NSCLC）的近期、远期疗效和毒副反应。方法 77例均为晚期NSCLC患者。化疗方案：LOHP 130 mg/m2，静滴，第1天；NVB 25～30mg/m2，静注，第1、8天，3～4周为1周期。结果 有效率为33.78%，临床受益反应率77.03%；初治与复治有效率分别为39.29%和16.67%，差异有显著性意义（P<0.05），初治与复治的临床受益反应率差异有非常显著性意义（P<0.01）；治疗后中位缓解期为22周；中位生存期为40周；一年生存率为39.19%。主要毒副反应是：Ⅰ～Ⅱ度周围神经炎发生率为44.59%，静脉炎发生率为78.38%，Ⅲ～Ⅳ度恶心/呕吐发生率仅4.05%。结论 NO方案治疗晚期NSCLC有较好的近期疗效和远期疗效，组临床受益反应率较高，恶心/呕吐和骨髓抑制轻，可作为晚期NSCLC的一线化疗方案。

【关键词】  非小细胞肺癌；化学疗法；草酸铂；异长春花碱

    Oxaliplatin Plus Vinorelbine in the Treatment of Advanced Non?small Cell Lung Cancer

      Key words：Non?small cell lung cancer(NSCLC);Oxaliplatin (LOHP);Vinorelbine(NVB)

    第三代铂类药物草酸铂(Oxaliplatin,LOHP)胃肠、肾和骨髓毒性较一、二代铂类药物轻[1]。我们于2001年3月～2003年10月用LOHP联合异长春花碱 （Vinorelbine,NVB）NVB组成NO方案，治疗晚期NSCLC 77例，观察近期、远期疗效和毒副作用，旨在探讨LOHP在NSCLC化疗中的作用。

    1资料与方法

    1．1  一 般资料入组条件：77例晚期NSCLC患者，男44例，女33例，中位年龄63.5岁 (40～73岁)，Karnofsky评分≥60；预计生存期＞3个月；有可测量的临床指标；经组织和/或细胞学检查证实的患者。剔除条件：妊娠及哺乳期妇女；有明显心、肝、肾功能障碍及血液系统疾病；年龄>75岁。其中初治患者58例；复治患者19例，均为含DDP或CBP方案治疗无效者。按WHO 1997 TNM肺癌分期标准分期。治疗前查血常规、肝肾功能、尿常规；治疗后每周查血常规1次，连续2周；2周内查肝肾功能1次，肝肾功能不正常者以后每2周复查1次直至恢复正常。初治2例、复治1例，因故未按计划完成治疗作为剔除病例，其余患者均按计划完成治疗。74例患者临床特征，见表1。

    1．2治疗方法LOHP（江苏恒瑞医药股份有限公司）130mg/m2，静滴，第1天；NVB（江苏豪森药业股份有限公司） 25mg/m2，静注，第1、8天。以3～4周为1周期，2周期后评价疗效，4周后确认疗效。每例用3～4周期，化疗时均常规用格拉司琼预防恶心和呕吐。

    1．3 疗效评价及毒副反应评价标准按WHO实体瘤疗效评价标准，疗效分完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）和进展（PD）。临床受益反应率（CBRs）是对Karnofsky评分、体重及疼痛改变做出评估。毒副反应按NCI抗癌药物毒副反应分级（0～Ⅳ）标准评价。未按计划完成治疗的3例不参与疗效评价和毒副反应评价。

    2结果

    2．1近期疗效结果见表1。表1NO方案治疗74例晚期NSCLC临床特征及近期疗效*P<0.05; **P<0.012.2生活质量按意向性分析（ITT分析）74例患者，KPS评分，治疗前70.65分，治疗后79.84分；QOL评分，治疗前45.8分，治疗后50.6分，治疗后生活质量均有不同程度的提高，但治疗前后生活质量改善无显著性意义（P>0.05）。

    2．3毒副反应74例患者的主要毒副反应有周围神经炎、消化道反应、静脉炎和骨髓抑制等。Ⅰ～Ⅱ度周围神经炎发生率为44.59%（33/74），1例出现Ⅲ度周围神经炎。周围神经炎的发生大多与冷刺激有关，全部为可逆性，可在1～3周内恢复；静脉炎发生率为78.38%（58/74）；Ⅰ～Ⅱ度白细胞抑制率为35.14%（26/74），Ⅲ～Ⅳ度为14.86%（11/74）；Ⅰ～Ⅱ度恶心/呕吐发生率为36.49%（27/74），Ⅲ～Ⅳ度为4.05%（3/74）；Ⅰ～Ⅱ度腹泻发生率为14.86%（11/74）；Ⅰ～Ⅱ度肾功能异常为5.41%（4/74），无Ⅲ度以上的肾功能损害；未发生其他严重毒副反应，也未发生与化疗相关的死亡。

    2．4 随访74例随访到2004年8月，死亡60例，1例失访，13例仍存活。后中位缓解期分别为22周；中位生存期为40周；一年生存率为39.19%（29/74）。

    3讨论

    NSCLC对化疗敏感性较低，以铂类为基础的联合化疗在NSCLC化疗中占主导地位。新的铂类药物联合新的对NSCLC有效的化疗药物是目前治疗趋势。草酸铂是第三代铂类抗癌药，其作用机制是通过烷化结合作用于DNA，在碱基上形成链内和链外交联，形成的复合体较顺铂和卡铂产生的铂复合体大，该复合体抑制DNA的合成与复制。进入体内后48小时内从肾脏以原形排出40%～50%，对肝功能无影响 [2]。与顺铂相比具有水溶性高，细胞毒作用强，肾毒性和胃肠道反应小；与卡铂比较骨髓抑制作用轻，因此，联合用药安全范围广。实验表明，草酸铂对顺铂及其他铂类耐药的恶性肿瘤细胞株，如卵巢癌A2780、白血病L1210、大肠癌HT29等细胞株有显著的抑制作用 [2]，美国国立癌症研究所抗癌药物筛选中心针对顺铂和草酸铂活性的研究发现，二者的抗瘤谱不同，体内和体外无交叉耐药性，草酸铂可用于对顺铂耐药者[3]。Monnet等[1]报道草酸铂单药治疗NSCLC有效率为15%，联合紫杉醇治疗初治晚期NSCLC有效率为34.20%，中位生存期为9.2月；1年和2年生存率为37%和42%[4]。异长春花碱是长春碱类抗癌药，其作用机制是抑制微管蛋白聚合，干扰微管蛋白的形成和诱导微管蛋白解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期的细胞周期特异性药物。Depierre等[5]报道异长春花碱单药治疗晚期NSCLC有效率为16%，与草酸铂联合治疗晚期NSCLC的有效率为35%[3]。本组结果表明，草酸铂联合异长春花碱治疗NSCLC的有效率为33.78%，与报道相似；临床受益反应率为77.03%(57/74)。本组18例复治患者均是用含顺铂或卡铂方案治疗无效者，改用含草酸铂的方案后其有效率为16.67%，表明对含顺铂和卡铂方案治疗无效者改用含草酸铂的方案仍可能有效。初治与复治之间有效率有显著性差异（P<0.05）；中位生存期、中位缓解期及1年生存率与文献报道相似[1，5]。

    本组的主要毒副反应是周围神经炎、静脉炎、消化道反应和骨髓抑制。由于草酸铂和异长春花碱均可引起周围神经炎和静脉炎，Ⅰ～Ⅱ度周围神经炎发生率为44.59%，全部为可逆性，可在1～3周内恢复，如在化疗期避免冷刺激，可减少发生；静脉炎发生率为78.38%，静脉炎恢复缓慢。Ⅰ～Ⅱ度恶心/呕吐发生率为36.49%，Ⅰ～Ⅱ白细胞减少发生率为35.14%，Ⅲ～Ⅳ度为14.87%，比顺铂联合长春瑞宾的恶心/呕吐和白细胞减少发生率低[6，7]。由于NO方案恶心/呕吐和骨髓抑制作用轻，基本无肝肾毒性，所以患者耐受性好，生活质量较高。   

    综上所述，草酸铂加异长春花碱治疗晚期NSCLC，有较好的近期疗效和远期疗效，临床受益反应率较高，恶心/呕吐和骨髓抑制轻，几乎无肝肾毒性，易为患者所接受，可以作为晚期NSCLC的一线化疗方案。

【文献】
  ［1］ Monnet Ⅰ, Brienza S, Hugret F, et al. PhraseⅡ study of oxaliplatin in poor?prognosis non?small lung cancer (NSCLC) [J]. Eur J Cancer, 1998, 34(7): 1124?1127.

［２］ Doroshow JH, synold TW, Gandara D, et al. Pharmacology of oxaliplatin in sold tumer patients with hepatic dysfunction a preliminary report of the National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group［J］. Semin Oncol, 2003, 30(4 Suppl 15):14?19.

［３］ Rixe O, Ortuzar W, Alvarez M, et al. Oxaliplatin, tetreplatin, cisplatin, and carboplatin. Spectrum of activity in drug resistant cell lines of the national cancer institute's anticancer drug screen panal［J］. Biochem Pharmacol, 1996, 52(12): 1855?1859.

［４］ Winegarden JD, Mauer AM, Otterson GA, et al. A phase Ⅱ study of oxaliplatin and paclitaxel with advanced non?small cell lung cancer［J］. Ann Oncol, 2004, 15(6): 915?920.

［５］ Depierre A, Chastang C, Quoix E, et al. Vinorelbine versus vinorelbine plus cisplatin in advanced non?small lung cancer: A randomized trial［J］. Ann oncol, 1994, 5(1): 37?42.

［6］ 劳逸, 陈绍锋, 王伟, 等. 长春瑞宾联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌160例近期疗效［J］. 肿瘤防治研究, 2004, 31(2), 103?104.

［7］ 洪本英. 诺维苯联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌32例［J］. 肿瘤防治研究, 2001, 28(3): 239?240.