卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的随机对照临床研究

                作者：孙清，毛永杰，赵伟，巢琳，杭晓声，常树建 王琦

【关键词】  卡培他滨；奥沙利铂；晚期胃癌；联合化疗

    我科自2002年10月～2004年2月使用卡培他滨（Capecitabine, CAPE）联合奥沙利铂（Oxaliplatin, L?OHP）组成OX方案晚期胃癌28例，并与奥沙利铂，醛氢叶酸（Leucovorin, LV）和5?氟脲嘧啶（Fluorouracil, 5?Fu）组成的OLF方案进行随机对照临床研究，全组观察至2004年10月，现分析如下。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料  全组58例，其中男41例，女17例；年龄35～78岁，中位年龄54岁。病理类型：低分化腺癌15例，中分化腺癌11例，高分化腺癌11例，管状腺癌7例，黏液腺癌6例，印戒细胞癌4例，未分化癌4例。根据UICC 1997年分期，均为Ⅳ患者，至少有1处可测量的病灶，预计生存期3个月以上，体力状态PS评分（ECOG/WHO）0～2分。初治37例。复治21例，复治患者停用其他抗癌治疗4周以上。治疗前检查血常规（白细胞，血红蛋白和血小板），血肝肾功能和电解质基本正常。患者或家属已签署化疗知情同意书。58例患者按随机表法随机分为OX组（卡培他滨/奥沙利铂，28例）和OLF组（奥沙利铂/醛氢叶酸/5?氟脲嘧啶，30例）。两组病例临床特征相比较差异无显著性（P＞0.05）。

    1.2  治疗方法  OX方案：L?OHP 130mg/m2+5%葡萄糖250mL静脉滴注2h，d1；卡培他滨1 000mg/m2/次，每日2次，餐后口服，连续服用，d1～14。OLF方案：L?OHP130mg/m2+5%葡萄糖250mL静脉滴注2h，d1；LV 100mg/m2+5%葡萄糖250mL静脉滴注，d1～5；5?Fu 500mg/m2+5%葡萄糖500mL静脉滴注，d1～5。以上方案均为每21天重复，全部患者均接受至少2个周期的化疗。OX组化疗周期范围2～5周期，中位周期数3周期；OLF组化疗周期范围2～6周期，中位周期数3周期。两组化疗前均给予格拉司琼（Granisetron）静脉滴注，加强对症支持治疗，必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。

    1.3  评价标准

    1.3.1  近期疗效  按照WHO实体瘤客观疗效评定标准。

    1.3.2  毒副反应  按照WHO抗癌药物毒性反应分度标准评价。

    1.4  统计学方法  率和构成比的比较采用χ2检验，TTP的比较采用Kaplan?Meier法预测疾病进展生存曲线。所有统计均用SPSS 8.0软件完成，检验水准α=0.05。

    2  结果

    2.1  近期疗效  OX组的有效率是60.7%，其中完全缓解率为3.6%；OLF组的有效率为50.0%，无完全缓解。CR+PR患者四周后疗效再次确认。两组有效率比较，差别无统计学意义（P＞0.05）。OX组的中位TTP为28周；OLF组的中位TTP为23周。两组比较，有明显差异（P＜0.05），见表1。表1  两组患者的近期疗效比较

    2.2  毒副反应  OX组28例患者共接受92周期化疗，OLF组30例患者共接受98周期化疗，两组治疗耐受均较好，均无严重的化疗相关不良反应，OX组的Ⅰ+Ⅱ度白细胞减少、恶心呕吐、口腔炎、腹泻和脱发发生率均明显低于OLF组。手足综合征为OX组较为突出的不良反应，但绝大多数均为Ⅰ+Ⅱ度，给予外用轻度的湿化剂（如凡士林软膏、尿素酯等）和口服维生素B6能有一定的缓解，27例发生手足综合征的患者仅有4例延迟治疗，1例患者在接受两个疗程治疗后中止治疗，见表2。表2   两组病例毒副反应比较

    3  讨论

    近年来，晚期胃癌的全身化疗水平有显著的进步，主要得益于抗癌新药的开发应用和生物化学调节剂的临床应用。目前，胃癌的联合化疗以5?Fu+顺铂（Cisplatin, DDP）作为基础已得到国际共识与公认［1］，但第三代铂类药物奥沙利铂正越来越多地应用于胃癌的中。奥沙利铂在体内与DNA结合的速率较顺铂快10倍以上，结合牢固，有更强的细胞毒作用，同时，毒副反应相对较轻，胃肠道和肾脏毒性明显低于顺铂，较易为晚期消化道肿瘤患者所接受。可以预见，在晚期胃癌的化疗中，奥沙利铂有替代顺铂的趋势，将构成5?Fu+L?OHP为联合用药基础的态势［1］。

    多年以来，5?Fu一直是治疗消化道肿瘤的核心药物，但由于其半衰期短，约10～20min，主要作用于细胞周期的S期，与癌细胞作用时间短，故直接影响其抗癌效应［2］。卡培他滨是一种新的口服肿瘤内激活氟脲嘧啶类抗肿瘤药，具有独特的肿瘤内选择性激活途径，口服后被小肠黏膜以原形吸收，随后在肝脏内经羟酸酯酶转化为5’?DFCR，然后被主要存在于肝脏和肿瘤组织内的胞苷脱氨酶转化为5’?DFUR，5’?DFUR在肿瘤组织内被肿瘤相关的血管生成因子胸苷磷酸化酶（TP）转化为抗肿瘤活性药物5?Fu，明显提高了肿瘤内的药物浓度。同时，由于正常组织中的TP活性较低，可以明显降低正常组织中的药物浓度。这种导向治疗作用既可以提高药物的抗肿瘤作用又减少了药物的全身毒性作用［3］。TP的上述特性是卡培他滨作为5?Fu静脉输液的替代方案及其在联合化疗中提供最佳作用的临床应用基础［4］。可以预见，在TP高度表述的结直肠癌的治疗中，单用卡培他滨的有效率明显高于mayo（LV+5?Fu）方案，不良反应明显减少。对于晚期胃癌，Kim等［5］的Ⅱ期临床研究业已证实卡培他滨联合顺铂是进展期胃癌有效的一线治疗方案。我们在奥沙利铂联合LV/5?Fu治疗晚期胃癌的基础上，使用卡培他滨取代LV/5?Fu进行随机对照研究。

    研究结果表明，OX方案与OLF方案均为治疗晚期胃癌的较好方案，OX组的中位TTP明显高于OLF组（28周Vs23周），同时，OX组的Ⅰ+Ⅱ度白细胞减少、恶心呕吐、口腔炎、腹泻和脱发发生率均明显低于OLF组。手足综合征是OX方案较为突出的不良反应，但绝大多数均为Ⅰ+Ⅱ度，通过对患者的健康宣教和早期预防均能良好耐受。值得注意的是，本研究中OX组的有效率虽稍高于OLF组（60.7%Vs50.0%），但差异无统计学意义，一方面本研究病例数偏少，另一方面是否与卡培他滨的剂量稍偏低有关，值得临床进一步观察。

【】
  ［1］ 金懋林. 最新胃癌化学治疗方案［M］. 北京：北京技术出版社，2003. 27?30.

［2］潘启超，胥彬. 肿瘤药与化学治疗学［M］. 郑州：河南医科大学出版社，2000.608?610.

［3］Miwa M, Ura M, Nishida M, et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5?fluorouracil selectively in tumors by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue ［J］. Eur J Cancer, 1998,34(9): 1274?1281.

［4］蔡三军，蔡国响. 卡培他滨在结直肠癌中的应用［J］. 中华胃肠外科杂志，2002，5（3）：295.

［5］Kim TW,Kang YK,Ahn JH,et al.Phase Ⅱ study of capecitabine plus cisplatin as first?line chemotherapy in advanced gastric cancer［J］.Annals of Oncol,2002,13(11):1893?1898.