食管癌癌前病变的内镜治疗
【关键词】 食管癌；癌前病变；内镜；
0引言
食管鳞癌和食管腺癌的癌前病变有所不同。我国是鳞癌的高发区之一，近年的研究表明，鳞状上皮的高度不典型增生(high?grade dysplasia, HGD)应视为鳞癌的癌前病变[1]。近50年来，西方国家食管癌的组织学亚型转以腺癌为主，流行病学调查认为Barrett食管（Barrett esophagus，BE）是腺癌的癌前病变[2]。针对癌前病变的治疗是治疗食管癌的超前策略，因其不仅减少了食管癌的后备群体,而且也使食管癌有望在极早期治愈[1]。以往的治疗以食管切除为主，但手术损伤大，且病理的非癌结果易引起争议。目前，消化内镜技术飞速，日臻完善，内镜下治疗食管癌前病变有望成为主流。现就内镜下治疗食管癌前病变的方法及存在的问题做一综述。
1光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）
其作用原理是：光敏剂被组织细胞（包括不典型增生的上皮细胞）摄取后，在特定波长强光的照射下，产生激发态反应性单态氧，对靶组织发挥直接的细胞毒作用，未被照射的组织不受影响。目前使用的光敏剂有5?氨基酮酸（5?aminolevulinic acid，ALA）、四羟基苯氯化物(mTHPC)、卟菲尔钠(porfimer sodium)和替莫泊芬（Temoporfin）。 ALA本身无光动力效应，在体内经酶促反应生成具有强光敏效应的原卟啉IX而发挥作用。PDT可有效地清除伴高度或低度不典型增生的Barrett食管，实现病变区鳞状上皮的重覆。Ackroyd等[3]以ALA 30 mg/kg口服，治疗40例伴低度不典型增生（low?grade dysplasia，LGD）的BE，1个月后所有的LGD病灶均被根除，随访18~68个月，除1例患者在治疗3年后于未治疗区出现癌变外，其余均无反复。Ortner[4]采用ALA治疗14例BE，5例经2次治疗后Barrett上皮完全被清除，其余Barrett上皮总长度最终缩减至（1.02±0.80）cm。作者认为，PDT虽然可有效清除BE，但并不能完全根除Barrett 上皮，尚需联合其他的方法共同治疗。PDT的主要并发症为胸骨后疼痛、全身皮肤光过敏和食管狭窄, 术后疼痛和光敏反应与光敏剂的用量有关。食管狭窄发生率34%,严重时需扩张治疗[3]。目前一些新的光敏剂正进行实验研究或临床试验，包括某些原卟啉酯类、细菌叶绿素衍生物，如 WST09，二氢卟吩衍生物如ATX?S10，酞菁衍生物等，为今后光动力治疗的发展开辟了新的空间。
2氩离子凝固术（APC）
APC是指高频电流的电能通过氩离子束传递至组织，组织与电极不接触即可出现凝固效应。Pereira等[5]以功率65~70W的 APC治疗33例BE，14例伴LGD，1例伴HGD，平均治疗1.96次后，病变区粘膜全部转覆为鳞状上皮。随访10.6个月，仅有1例复发。近来有学者认为，高功率APC可减少治疗次数，而达到清除BE的目的。Pedrazzani C等[6] 采用90W APC治疗，60%患者只需治疗1次。针对鳞状上皮的不典型增生，APC也不失为有效的治疗手段。吴昊天等[7]选择病理检查证实为鳞状上皮不典型增生Ⅱ级、Ⅲ级的病例共28例，1.5%碘溶液10～20ｍl喷洒染色,显示病灶轮廓，APC功率40Ｗ，施以连续APC治疗。26例病灶消失,色素内镜检查未见异常，病理为炎症。随访1年全组病例无癌变。APC治疗的主要并发症为食管狭窄、胸骨后不适，与APC的功率有关。少数尚有发热、少量胸水、吞咽痛、出血及纵隔、皮下气肿等[5]。
3激光治疗（Laser therapy）
内镜激光治疗可用的激光器有钕：钇铝石榴红激光(neodymium: yttrium aluminum garnet，Nd：YAG激光),Ar+(氩离子)激光和氩离子染料激光(argon dye laser)等。其中Nd：YAG激光应用最广。激光治疗伴不典型增生的BE安全有效，尤其是短段BE。长段BE在治疗时，每厘米长度经2次以上治疗效果较好[8]。由于BE的发生与胃食管返流有关，在激光治疗的同时，多联合其他抗反流措施，包括服用奥美拉唑、行Nissen胃底折叠术等。有研究认为，激光治疗联合抗反流手术或同时服用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI），最终预防BE复发的效果相仿[9]。Nd：YAG激光治疗的并发症是食管狭窄、出血，发生率分别为11.8%和5.9%[9]。
4多极电凝术(Multipolar electrocoagulation, MPEC)
MPEC治疗BE的一项多中心研究显示[10]，58例经MPEC和奥美拉唑40mg，bid口服治疗后，随访6个月，85%患者内镜下证实有鳞状上皮转覆，78%内镜和组织学均证实有鳞状上皮逆转。表明大多数BE患者能够通过MPEC联合抑酸剂清除Barrett上皮。MPEC治疗的并发症主要是出血、一过性的胸部不适、吞咽困难和食管狭窄等[10]。
5热探头(Heat probe)
治疗有关热探头治疗BE的报道不多，疗效不确定。Michopoulos等[11]用热探头(5～10焦耳脉冲)治疗13例BE患者,继以口服奥美拉唑40mg/d。1～5个疗程后,肉眼观察下所有患者的Barrett粘膜均被清除。1～3个月后取活检发现其中有3例残留柱状上皮。在6～36个月的随访中,1例发展成低度不典型增生，2例BE长度大于2.5cm的患者停用奥美拉唑后复发。
6内镜下粘膜切除
6.1内镜下粘膜切除术（Endoscopic mucosal resection，EMR）EMR由日本内镜医师于1987年首先开始应用,由于方法简便,创伤性小,并发症少,疗效可靠,近10多年来得到快速发展。EMR兼有诊断和治疗作用。食管上皮不典型增生是EMR的良好适应证。我国学者魏子白等[12]采用序贯EMR治疗鳞状上皮不典型增生，取得良好效果。序贯EMR，即首先对食管粘膜进行碘染，在不染区活检，证实为重度不典型增生的组织经p53蛋白检测阳性者，认为病变有恶性倾向，行EMR。6个月后复查胃镜，治疗总有效率为60.7%。这对于预防食管鳞癌的发生、发展是一种有益的探索和尝试，但本研究随访时间较短，因此远期疗效不明确，有待于深入研究。
6.2腹腔镜下经胃食管粘膜切除术Frantzides CT于2004年首次报道这项技术[13]。2例伴HGD的BE患者接受治疗，1例BE长度为0.5～1cm，1例为2cm。基本操作过程如下：患者采取改良的取石位，类似胃底折叠术放置5个套管针（Trocars），游离食管下段和胃底，于食管胃结合部下4cm的胃前壁作水平切开，将1∶10000生理盐水+肾上腺素注射于齿状线粘膜下，采用特制钩状电烙器（Hook electrocautery）环周切除食管远端3cm的粘膜，胃切口用吻合器封闭，围绕50Fr的探条行360度胃底折叠术。切除粘膜活检未见癌变。2例随访10个月均未复发。这种方法在治疗食管下段短节段BE的同时行胃底折叠术，达到抗胃食管返流的效果，为内镜下治疗BE打开了新的思路。
7现有内镜治疗存在的问题
虽然内镜治疗食管癌癌前病变取得一定进展,但在具体操作中仍有不少问题或难点。常见的有以下几个方面：
7.1治疗方法的选择各种治疗方法在本质上并无显著差别，有学者比较了APC与MPEC、PDT与APC的治疗效果，发现各种方法虽然在治疗次数、每次治疗持续时间、术后并发症和疗效维持时间上存在不同，但并无显著性差异，均能达到缩短BE长度和鳞状上皮重覆的目的。选择何种治疗方法更有效，一方面取决于患者的耐受情况，另外与操作者掌握的技能有密切关系[14]。
7.2清除范围的界定明确病变范围方能有效地进行治疗。目前有报道采用色素内镜（Lugol液染色）、超声内镜及光学体层摄影（Optical coherence tomography,OCT）[15]等方法确定清除范围，然后以印度墨汁（india ink）、APC烧灼对病灶边缘进行标记。但何种方法更有效，尚无定论。
7.3随访期限目前所报道的BE后随访期限最长为68个月[3]，无论BE还是鳞状上皮不典型增生，平均随访时间在12~24个月。多数学者建议应适当延长治疗后的随访期限，以便早期发现复发病灶，但均未提出恰当的随访期限。
7.4鳞状上皮下残留柱状上皮不少文献报道，BE在完全转覆为鳞状上皮(squamous re?epithelialization)后仍可在鳞状上皮下发现柱状上皮，范围占活检组织的0.4%～8%，这种现象存在的意义目前还不明确[10]，有待进一步研究。
7.5BE的协同治疗BE的发生与胃食管返流有关，因此在内镜下治疗BE的同时或后继多结合服用质子泵抑制剂（PPI）和（或）抗返流手术，有学者认为能更好的维持鳞状上皮被覆的时间，防止BE复发。选择何种手术方式、PPI需服用多长时间目前仍在探讨中[7]。 目前内镜下治疗食管癌前病变以BE为多，我国是食管鳞癌的高发区，应努力探讨内镜下治疗鳞癌癌前病变的有效方法，以减少鳞癌的发病率。
【文献】
［1］王国清.食管癌癌前病变的趋势及对策[J].中华肿瘤杂志,2002,24（2）:206?207.
[2]Fitzgerald RC. Genetics and prevention of oesophageal adenocarcinoma[J]. Recent Results Cancer Res,2005，166（1）:35?46.
[3]Ackroyd R, Kelty CJ, Brown NJ, et al. Eradication of dysplastic Barrett's oesophagus using photodynamic therapy: long?term follow?up[J]. Endoscopy，2003, 35(6):496?501.
[4]Ortner MA, Zumbusch K, Liebetruth J, et al. Is topical delta?aminolevulinic acid adequate for photodynamic therapy in Barrett's esophagus? A pilot study[J].Endoscopy,2002, 34(8):611?616.
[5]Pereira?Lima JC, Busnello JV, Saul C, et al. High power setting argon plasma coagulation for the eradication of Barrett's esophagus[J]. Am J Gastroenterol，2000, 95(7):1661?1668.
[6]Pedrazzani C, Catalano F, Festini M, et al.Endoscopic ablation of Barrett's esophagus using high power setting argon plasma coagulation: A prospective study[J]. World J Gastroenterol，2005, 11(12):1872?1875.
[7]吴昊天,王士杰,丛庆文,等. 食管癌前病变内镜下氩离子凝固阻断治疗研究[J]. 内镜杂志, 2004, 10(4):50?53.
[8]Bonavina L, Ceriani C, Carazzone A, et al. Endoscopic laser ablation of nondysplastic Barrett's epithelium: is it worthwhile？[J]. J Gastrointest Surg，1999,3(2):194?199.
[9]Norberto L, Polese L, Angriman I, et al. High?energy laser therapy of Barrett's esophagus: preliminary results[J]. World J Surg，2004, 28(4):350?354.
[10]Sampliner RE, Faigel D, Fennerty MB, et al.Effective and safe endoscopic reversal of nondysplastic Barrett's esophagus with thermal electrocoagulation combined with high?dose acid inhibition: a multicenter study[J]. Gastrointest Endosc， 2001，53(6):554?558.
[11]Michopoulos S, Tsibouris P, Bouzakis H, et al. Complete regression of Barrett's esophagus with heat probe thermocoagulation:mid?term results[J]. Gastrointest Endosc， 1999;50(2):165?172.
[12]魏子白,孙旭芳,王金龙,等. 内镜下黏膜切除术治疗食管癌前病变的近期疗效观察[J]. 中国内镜杂志, 2004，10(3):103?105.
[13]Frantzides CT, Madan AK, Moore RE, et al. Laparoscopic transgastric esophageal mucosal resection for high?grade dysplasia[J]. J Laparoendosc Adv Surg Tech A，2004，14(5):261?265.
[14]Pacifico RJ, Wang KK. Nonsurgical management of Barrett's esophagus with high?grade dysplasia[J]. Surg Oncol Clin N Am，2002，11(2):321?336.
[15]Zuccaro G, Gladkova N, Vargo J, et al. Optical coherence tomography of the esophagus and proximal stomach in health and disease[J]. Am J Gastroenterol， 2001, 96(9):2633?2639.
