尾型同源盒转录因子?2（CDX2）在人大肠肿瘤中的表达
作者：姚楠，高倩，王芳，邹英鹰，郭萍
【摘要】 目的研究CDX2在人大肠腺癌发生过程中的作用及其与大肠腺癌淋巴结转移、TNM分期的关系。方法采用免疫组化SP法观察CDX2蛋白的表达特点。结果CDX2蛋白定位于细胞核，从大肠腺瘤→无淋巴结转移的大肠腺癌→有淋巴结转移的大肠腺癌、从高分化→中分化→低分化大肠腺癌以及从TNM分期的Ⅰ期→Ⅱ期→Ⅲ期→Ⅳ期之间其蛋白表达逐渐降低。结论CDX2的下调在大肠腺癌的发生发展过程中起着一定的作用，并可作为判断大肠腺癌患者预后的一个良好指标。
【关键词】 大肠肿瘤；CDX2 ；免疫组化
Expression of Caudal?Relatedhomeodomain Transcription 2 （CDX2） in Human Colorectal Tumors
Abstract：Objective To investigate the effect of CDX2 protein in the carcinogenesis, progression, invasion and metastasis of human colorectal adenocarcinomas and identify its relation to the clinicopathological indices of colorectal adenocarcinoma. MethodsCDX2 protein was detected by SP?immunohistochemistry in tissues. ResultsThe expression of CDX2 protein distributed in the karyon. From colorectal adenomas to colorectal adenocarcinomas，and from well differentiated colorectal adenocarcinomas to the poorly differentiated，the expression of CDX2 protein was significantly decreased（P＜0.05 or P＜0.01）. The expression of CDX2 protein was gradually decreased from stage Ⅰto stage Ⅳ of TNM in colorectal adenocarcinomas. ConclusionThe down?regulation of CDX2 protein may play an important role in colorectal carcinogenesis and progression and was of important prognostic parameters for colorectal adenocarcinomas.
Key words：Colorectal neoplasms； CDX2 protein；Immunohistochemistry
0引言
尾型同源盒转录因子?2 (Caudal?relatedhomeodomain transcription 2，CDX2) 作为同源盒基因家族中的一员，不仅控制着胚胎细胞的发育和分化，而且在成人组织的分化和增殖调控中起着重要作用。已有的研究证明，CDX2过表达可促进p21 mRNA 的表达从而参与细胞周期的调控，p21是CDX2的转录靶因子[1]。CDX2表达通过抑制β?连锁蛋白/T?细胞因子(TCF)翻译活性控制Wnt途径的信号正常传导，从而调控细胞生长、发育和分化[2]。但CDX2蛋白在大肠腺癌发生发展过程中的作用目前国内报道很少，因而我们研究了CDX2在人大肠腺癌发生发展过程中的作用及其与大肠腺癌淋巴结转移、TNM分期的关系。
1材料和方法
1.1标本来源组织标本选自昆明医学院附属第三1999～2001年间临床资料完整的存档蜡块，共120例。正常大肠黏膜（有淋巴结转移的大肠腺癌患者的切缘）20例，大肠腺瘤30例，无淋巴结转移的大肠腺癌35例，有淋巴结转移的大肠腺癌35例。大肠腺癌剔除了黏液癌和印戒细胞癌。大肠肿瘤的诊断标准按2000年WHO肠道肿瘤组织学分型进行。
1.2免疫组织化学染色采用SP法（链霉菌抗生物素蛋白—过氧化酶连接法）。
1.3应用机图像分析技术对免疫组织化学结果进行定量分析应用HPIAS?1000高清晰度病理图文分析系统， 每组随机抽取20个病例， 将切片于40HP物镜下随机选取10个视野, 对免疫组织化学结果进行定量分析， 根据阳性单位（±s）来判断结果的差异性。
1.4统计学处理应用PEMS3.1统计软件包，采用秩和检验以及计数资料的相关分析。
2结果
2.1CDX2在大肠肿瘤中的表达CDX2蛋白主要定位于细胞核，呈淡黄色～棕黄色。在正常大肠黏膜组织中，CDX2蛋白表达较低，多呈淡黄色；从大肠腺瘤→无淋巴结转移的大肠腺癌→有淋巴结转移的大肠腺癌的发生发展过程中，CDX2蛋白的表达呈逐渐降低的趋势（见图1～3），各阶段两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且与大肠腺癌淋巴结转移呈负相关关系，见表1~表4。
表1各组中CDX2蛋白的表达（略）
表2各组中CDX2蛋白表达的P值表（略）
表3各组中CDX2蛋白的表达（略）
与腺瘤相比 *P＜0.01，与无淋巴结转移的大肠腺癌相比 **P＜0.05
表4CDX2蛋白表达与淋巴结转移的关系（略）
2.2CDX2蛋白的表达与大肠腺癌患者临床病理参数的关系CDX2蛋白的表达与大肠腺癌患者的性别、年龄、肿瘤大小及肿瘤发生部位之间无统计学意义（P＞0.05），见表5；而与大肠腺癌的分化程度和TNM分期有关，见表5～7。CDX2蛋白的表达随着大肠腺癌分化程度的降低而逐渐减少，见图4～6。差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。
表5CDX2蛋白表达与大肠腺癌临床病理参数的关系（略）
表7大肠腺癌TNM分期中CDX2蛋白表达的P值表（略）
3讨论
同源基因通常编码各种与生长发育、分化、增殖有关的转录因子， 对于胚胎的早期正常发育具有重要意义。 有研究表明， CDX2刺激肠道特异性基因的转录， 而且可指导正常肠道上皮细胞的发育和分化， 并在维持其正常形态中起重要作用[3]。 CDX2在IEC?6细胞中表达可通过诱导生长因子基因表达而增强细胞增殖[4]。 CDX2在正常肠道上皮中具有较高的特异性[5，6]， 而我们的结果却与之相反， 我们认为此与大肠黏膜样本有关， 因为我们选用的是有淋巴结转移的大肠腺癌患者的切缘， 由此是否可推测CDX2表达下调能预测恶变尚有待深入研究。CDX2基因定位于人染色体13g12?13，在人类的许多恶性肿瘤中，如胃癌、食管癌、胰腺肿瘤等，这个区域经常发生杂合性缺失，因此，CDX2的失活可能参与这些器官恶性肿瘤的发生。基因结构的改变（如杂合性缺失、突变）和启动子区域的甲基化均可导致CDX2蛋白表达下调[7，8]。随着对调控细胞生长、发育和分化的关键途径——Wnt/Wingless途径研究的深入，对肿瘤的发生机制也有了进一步的了解。果蝇遗传学家已经证明β?连环素是该途径的重要成员之一，因为将β?连环素导入Wnt突变的果蝇中可恢复正常发育。如果β?连环素突变，将导致细胞内游离β?连环素蛋白水平升高，Wnt途径的信号传递异常增强，细胞过度增殖。而CDX2 表达通过抑制β?连锁蛋白/T?细胞因子(TCF)翻译活性控制Wnt途径的信号正常传导，从而降低细胞增殖[2]。Mizoshita T用定量RT?PCR技术检测胃癌组织中CDX2的mRNA， 得出CDX2的mRNA高表达组的生存期明显高于低表达组的生存期， 预后较好[9]。 Fan Z等[10]的研究也认为CDX2可预测大肠肿瘤患者的预后。 我们的结果显示从大肠腺瘤→无淋巴结转移的大肠腺癌→有淋巴结转移的大肠腺癌， CDX2表达下调， 说明CDX2在大肠肿瘤的发生过程中起一定作用； 高分化大肠腺癌CDX2蛋白表达较强， 低分化大肠腺癌表达最弱； Ⅰ期、 Ⅱ期与Ⅲ期、 Ⅳ期之间CDX2的表达差异有统计学意义， 而Ⅰ期与Ⅱ期、 Ⅲ期与Ⅳ期之间CDX2的表达差异无统计学意义， 说明CDX2表达的下调与大肠腺癌患者病变恶性进展（出现转移）有关， 且CDX2的表达与大肠腺癌有淋巴结转移呈负相关关系， 故认为CDX2可作为判断大肠腺癌患者预后的指标之一。
【】
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