肿瘤多药耐药性及其逆转策略
【关键词】 肿瘤;多药耐药性;逆转
肿瘤细胞多药耐药性(multidrug resistance,MDR)的产生是导致肿瘤化疗失败的主要原因之一。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对结构和作用机制完全不同的其他抗肿瘤药物产生交叉耐药性的现象[1]。
1 肿瘤MDR产生的机制
MDR的发生是肿瘤细胞从细胞膜、细胞质和细胞核内产生的多种途径综合作用的结果，其形成机制非常复杂，其产生机制如下。
1.1 膜糖蛋白介导的MDR
1.1.1 P?糖蛋白介导的经典MDR P?糖蛋白（P?glycoprotein,P?gp）是由多药耐药基因MDR1编码的一种分子量为170kD的跨膜糖蛋白，它属于典型的ABC(ATP?binding cassette)转运蛋白超家族成员[2]。P?gp是一个ATP依赖性的药物外排泵，能利用ATP水解释放的能量主动将疏水亲脂性化疗药物转运至细胞外，导致细胞内药物浓度低于杀伤浓度，从而使肿瘤细胞产生MDR[3]。
1.1.2 多药耐药相关蛋白介导的MDR 多药耐药相关蛋白（multidrug resistance associated protein,MRP）是由1531个氨基酸组成的分子量为190kD的跨膜糖蛋白[4]。它与P?gp有某种程度上的序列同源性，同属ABC转运蛋白超家族。MRP可通过促进谷胱甘肽结合药物从细胞内的排出而产生MDR[5]。
1.1.3 乳腺癌耐药蛋白介导的MDR 乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP）是由655个氨基酸组成的分子量为72.6kD的跨膜蛋白，属于ABC转运蛋白家族中的半转运蛋白，由一个疏水跨膜区和一个核苷酸结合区构成。两个BCRP分子通过二硫间形成同源或异源二聚体后才具有转运活性[6]。BCRP可以降低阿霉素、柔红霉素等在肿瘤细胞内的积累从而产生耐药性[7]。
1.1.4 肺耐药相关蛋白介导的MDR 肺耐药相关蛋白（lung resistance?related protein,LRP）是一种分子量为110kD的蛋白质。LRP与P?gp、MRP、BCRP的作用机制不同，它主要通过核靶点屏蔽机制引起MDR，LRP可以使以细胞核为靶点的药物不能通过核孔进入细胞核，有些药物即使进入核内也会很快被转运到胞质中[8]。
1.2 酶介导的MDR
1.2.1 谷胱甘肽?S?转移酶介导的MDR 谷胱甘肽?S?转移酶(glutathione?s?transferase,GST) 是一组与细胞解毒功能有关的酶,分为α、μ和π等多种同工酶,各由GST 超基因家族的相应基因编码。GST 通过催化谷胱甘肽(glutathione,GSH)与药物结合,使两者形成复合物而解毒,导致肿瘤细胞产生耐药性。GST本身也可与亲脂性药物结合增加其水溶性，促进外排而降低化疗药物的细胞毒作用，同样也引起肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。烷化剂和铂类药物均可通过这一途径解毒。
1.2.2 拓扑异构酶Ⅱ介导的MDR 拓扑异构酶Ⅱ（topoisomerase,TopoⅡ）是存在于细胞核内催化DNA双链拓扑异构体相互转换的基本核酶[9]，可改变DNA 的拓扑形式,参与DNA 复制、转录、重组和修复等许多重要活动。研究表明，TopoⅡ介导的MDR表纤维耐药细胞酶转录水平和活性降低，同时，TopoⅡ还可以参与特殊耐药基因的调控，合成出具有特殊排泵功能的膜蛋白，将药物泵出胞外，从而产生耐药。一般说来，TopoⅡ异常所致的MDR有以下特点：①对许多天然药物呈现抗药性；②膜活性药物不能提高抗肿瘤药物的细胞毒作用；③药物在细胞内聚积与外排无变化；④MDR1与P?gp表达未增加；⑤TopoⅡ含量及活性均有所下降。
1.2.3 蛋白激酶C介导的MDR 蛋白激酶C(proteinkinase C,PKC)是由一个超基因家族编码同源性很高的相关分子组成的一组酶,在MDR的发生、中起重要作用。研究发现，PKC几乎参与所有MDR机制的调节[10,11]。P?gp是PKC 催化磷酸化的底物,P?gp 磷酸化后可被激活,使其药物外排功能增强。另外,PKC 也可使MRP、LRP、GST 和Topo II 磷酸化,分别增强它们的活性。
1.3 凋亡调控基因介导的MDR
多数化疗药物是通过诱导肿瘤细胞发生程序性死亡(PCD) 即凋亡来达到目的,反之,肿瘤细胞也可通过逃逸凋亡或拮抗凋亡获得生存,即产生多药耐药。目前研究比较多的是bcl?2基因和p53基因。
1.3.1 bcl?2基因 bcl?2是最重要的细胞凋亡抑制基因,它位于18号染色体上（18q21）。bcl?2基因过表达可以促进细胞的生存，同时也抑制放射线、化疗药物等诱导的细胞凋亡。bcl?2基因转染bcl?2低表达的肿瘤细胞，被转染细胞bcl?2表达增强，对大多数细胞毒药物产生耐受[12,13]。用针对bcl?2 mRNA的反义寡核苷酸处理多发性骨髓瘤患者的恶性浆细胞，bcl?2蛋白表达量减少，并伴有凋亡增加和对化疗药物的敏感性增加[14]。临床上许多白血病和实体瘤细胞中bcl?2基因的表达较高者，往往同时伴有放、化疗耐受。
1.3.2 p53基因 p53基因有野生型和突变型两种存在形式。野生型p53被视为细胞生长的“监控器”，能诱导DNA损伤的细胞进入G1/S期，抑制细胞增殖直至损伤DNA得到修复，若修复失败则诱导损伤细胞凋亡。当p53基因发生突变、缺失导致表达异常时（突变型p53），其对凋亡的控制也会发生异常，这时化疗药物所诱发的细胞凋亡受到抑制，导致肿瘤细胞对化疗药物的耐受显著增强。同时基因的突变也可能特异性激活MDR1/P?gp启动子使肿瘤细胞产生MDR。
其他参与凋亡调控的基因如c?myc、ras、fas/apo?1、bcr/abl、c?erB?2/neu等也与肿瘤细胞耐药的发生相关联。
1.4 DNA异常修复引起的MDR
DNA是传统的化疗药物烷化剂和铂类化合物的作用靶点，它们通过直接破坏DNA结构的完整性引起DNA损伤而杀伤肿瘤细胞。这种DNA损伤的异常修复会使肿瘤细胞产生耐药性。涉及以下机制：(1)肿瘤细胞DNA鸟嘌呤碱基第6位氧原子烷基化导致细胞突变死亡是烷化剂的重要杀伤机制。O6?甲基鸟嘌呤?DNA甲基转移酶(06?methylguanine DNA ethyltransferaes,MGMT)可将DNA中O6甲基鸟嘌呤甲基转移至酶自身的半胱氨酸残基上，通过修复烷化剂对细胞DNA的损伤使细胞产生耐药性。(2)核苷酸切割修复(nucleotide excision repair,NER)是一种复杂的修复机制，能切除27?29个碱基长度的DNA损害，理论上NER能切除任何使DNA双螺旋产生较大变化的DNA损伤。(3)错配修复(mismatch repair,MMR)能识别结构正常的非配对碱基间错配的微小改变。MMR系统缺陷使细胞识别DNA损伤的能力减弱，而不产生引起细胞凋亡的信号。MMR功能丧失导致基因组不稳定性增加，产生对抗癌药耐受的突变体。
2 肿瘤MDR的逆转策略
随着肿瘤细胞MDR分子基础和发生机制研究的不断深入，用不同手段和方法来克服肿瘤细胞的MDR已在实验和临床应用方面有了很大进展。目前常采用以下几种逆转策略。
2.1 化学药物治疗
针对肿瘤MDR的产生过程，应用多药耐药逆转剂是解决肿瘤MDR的主要手段。经过二十多年的开发研究,已发现大量具有MDR逆转活性的化合物,主要包括：钙通道阻滞剂(维拉帕米及其衍生物)、钙调蛋白抑制剂(噻吩嗪类化合物)、免疫抑制剂(环孢菌素A 及其衍生物)、类固醇和激素类似物(黄体酮、甲地孕酮) 等。但这类逆转剂的毒副作用也使其临床应用受到限制。
2.2 天然药物（中药）治疗
天然药物具有低毒、资源丰富、作用靶点多等特点。近年来许多学者把目光转向天然药物或中药,探索天然的肿瘤MDR逆转剂。研究证实有多种植物中药具有逆转MDR的作用,且逆转方式各有特点。
中药川芎嗪可下调MRP阳性表达率,使细胞内化疗药物浓度升高而逆转MDR[15]。人参皂甙可下调mdr1?mRNA的表达,导致其产物P?gp减少,从而使抗癌药物在细胞内蓄积增加[16]。汉防己甲素（TTD）不仅能明显提高细胞内化疗药物浓度,且能明显增强化疗药物致细胞凋亡的作用[17]。千金藤素（CEP）通过降低NF ?κB活性，促进耐药细胞凋亡逆转MDR[18]。漏芦抽提剂RHU通过促进耐药细胞株凋亡,抑制肿瘤耐药基因MDR/ P?gp的表达从而显著逆转多药耐药[19]。 冬凌草甲素可明显诱导耐药细胞凋亡,显著地逆转K256/ A02 细胞对柔红霉素、高三尖杉酯碱的耐药性[20]。蝙蝠葛碱和蝙蝠葛苏林碱可竞争性地与P?gp结合,阻断化疗药物外排而增强VCR对BEL?7402细胞的细胞毒作用[21]。浙贝母碱能直接抑制糖蛋白的表达,明显提高由P?gp或MRP介导的耐药肿瘤细胞内抗癌药物浓度[22]。茶多酚能明显增加MCF?7 /ADR细胞对阿霉素的敏感性，且其耐药逆转机制可能是P?gp[23]。槲皮素能够下调MCF?7/ADM细胞P?gp的表达从而逆转MCF?7/ADM细胞的MDR [24]。鸦胆子油乳通过竞争P?gp 对其他化疗药物的结合位点,从而抑制药物泵出,在一定程度上逆转K562/A02,MCF27/ADM,KB/VCR等细胞的耐药性[25]。甲基莲心碱可抑制P?gp 的功能和表达,减少药物的外排从而克服MDR细胞的凋亡抗性[26?27] 。葡萄籽多酚可能通过抑制P?gp 的表达、促进细胞凋亡而在体内、体外逆转MCF?7/ ADM细胞的耐药性[28?29]。榄香烯可下调抗凋亡基因bcl?2的表达,促使耐药细胞凋亡[30]。
目前中药逆转剂的研究主要集中在体外实验,而对于其在体内的作用效果及安全性仍有待进一步的在体研究来验证。这在一定程度上也阻碍了中药在逆转MDR方面前进的步伐及其在临床的应用。
2.3 基因治疗
基因治疗是肿瘤治疗的新方法，MDR的基因治疗研究主要集中在MDR1 基因及某些癌相关基因。反义核酸技术、核酶技术及RNA干扰技术给耐药逆转提供了新的高效特异性的方法,较传统的MDR 逆转方法有较多优势。
2.3.1 反义寡核苷酸技术 反义寡核苷酸技术(antisense oligodeoxynucleotides,ASODN)是指用一段人工合成的能与RNA或DNA互补结合的寡核苷酸链来抑制基因的表达。应用反义寡核苷酸技术治疗MDR就是用一段人工合成的能与耐药相关基因在转录水平上相结合的核苷酸来封闭多药耐药基因转录,从而改变其MDR 特性。
将MDR1基因的ASODN 导入表达MDR1基因的耐药细胞后都可明显下调P?gp的表达,提高细胞内化疗药物浓度[31]。将ASODN的3'端与阿霉素共价连接后作用于KB?A?1细胞，可使KB?A?1细胞内阿霉素浓度比单用阿霉素组高6.4倍，比单用ASODN组高1.8倍[32]。应用MRP ASODN可下调乳腺癌耐药细胞MCF?7/VP中MRP mRNA 表达[33]。多细胞卵巢癌球状体有高水平P27和P?gp表达，而且其对紫杉醇的耐药性较单层卵巢癌细胞更强。应用ASODN技术可以下调多细胞卵巢癌球状体中P27和P?gp表达，从而增强其对紫杉醇的敏感性[34]。当然，反义寡核苷酸较短的半衰期及较高的制备成本也使其广泛应用受到一定限制。
2.3.2 反义RNA技术 反义RNA技术指利用基因重组技术,构建人工表达载体,使其体外或体内表达反义RNA,从而抑制靶基因的表达。反义RNA是与多药耐药相关基因的mRNA形成二聚体而抑制mRNA翻译,从而逆转MDR。陈琳等[35] 应用自行构建的携带反义MRP的重组腺病毒体外转染人肝癌耐药细胞SMMC?7721/ADM，使ADM、DNR对SMMC?7721/ADM细胞的IC50分别为0.487μg/ml、0.328μg/ml,RF值分别为97.4、109.3,转染后24h,MRP mRNA水平开始下降并呈持续下降趋势,48h后伴有MRP蛋白表达的持续下降。表明MRP反义RNA可有效封闭MRP基因表达,有效逆转肝癌耐药细胞的MDR。陈纲等[36] 研究发现草酸铂、5?Fu联合MDR1反义RNA对直肠癌耐药细胞有协同杀伤作用,可望成为治疗对5?Fu耐药的直肠癌的有效方法。还有研究显示，MDR1反义RNA能下调人肝癌耐药细胞SMMC?7721/ADM中MDR1 mRNA和P?gp表达，使阿霉素和柔红霉素对SMMC?7721/ADM细胞的IC50分别下降了31.25%和62.96%[37]。反义RNA技术能够提高化疗药物的敏感性，有效逆转肿瘤MDR。
2.3.3 核酶技术 核酶是一类具有催化活性的RNA分子,它能特异性地识别mRNA中的GUC序列,并催化RNA的剪切反应,而其自身不被消耗可重复使用，具有高效率、高特异性、少副作用等特点。
特异性切割bcl?2 mRNA 的核酶可有效地阻断bcl?2 蛋白合成，明显促进紫杉醇诱导的细胞凋亡,提高紫杉醇化疗效果，克服耐药[38]。Kowalski等[39]用具有催化活性的抗BCRP的核酶处理257RNOV,结果发现257RNOV?RzB1中BCRP mRNA 水平显著降低,米托蒽醌IC50 ( the 50% inhibitory concentration) 值也明显降低。王海等[40]利用核酶技术切割肿瘤多药耐药基因(MDR1),结果发现，经抗MDR1核酶处理的人肝癌耐药细胞株Hep G2 MDR1 mRNA、P?gp明显降低,细胞内罗丹明聚集,对阿霉素的敏感性提高200倍。针对MDR1mRNA的二级结构设计的核酶（RZ135和RZ106）能够下调乳腺癌耐药细胞中MDR1mRNA和P?gp的表达，抑制P?gp的外排功能[41]。
2.3.4 RNA干扰技术 RNA干扰(RNA interference,RNAi)是含21～23个核苷酸的小分子干扰RNA 片段(small interference RNAs,siRNA) 特异性地识别并降解其同源基因mRNA,诱导序列特异性基因沉默的过程。现已广泛应用到基因功能、基因表达调控等热门领域，为基因开辟了新的途径。
张晓菁等[42]用脂质体介导将MDR1特异性siRNA的表达载体(pSN/ mdr1a 和pSN/ mdr1b) 转染阿霉素耐药细胞株OVCAR/ AR和多药耐药亚株OVCAR/MDR细胞，可显著抑制两株耐药细胞MDR1 mRNA 和P?gp的表达,OVCAR/MDR 和OVCAR/AR 细胞对阿霉素抗药性的逆转率分别为79.5%和93.9%。表明载体表达的MDR1特异性siRNA可抑制卵巢癌耐药细胞MDR1基因的表达,增加耐药细胞对化疗药物的敏感性。转录相关锌带蛋白基因(zinc ribbon domain?containing 1 protein,ZNRD1) 可能通过类似转录因子的转录调节作用参与肿瘤多药耐药[43],朴瑛等[44]构建了ZNRD1 基因的siRNA 载体并将其转导入HL?60/VCR细胞,转染后的细胞对长春新碱和阿霉素的敏感性增强,且低表达P?gp 和bcl?2 ，该siRNA真核表达载体在一定程度上逆转了白血病细胞的耐药性。抗ABCG2的siRNA和短发夹RNA可完全抑制ABCG2 mRNA及其转运蛋白的表达，而且抗ABCG2的短发夹RNA使耐药细胞中化疗药物浓度累积到亲代敏感细胞水平[45]。与传统反义RNA技术相比,RNAi设计更简便、作用更迅速、效果更明显。
3 展望
肿瘤多药耐药的问题仍然是目前临床治疗所面临的主要困难之一,对其进行全面深入的研究将有助于恶性肿瘤的治疗。临床逆转试验的根本性突破,还有待于MDR机制的进一步明确。随着高效低毒逆转剂的不断发现以及基因治疗技术的不断并逐渐应用于临床,肿瘤对化疗药物的耐药性将会被克服。
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