三维适形放疗肺癌患者的放射性肺炎的相关因素分析
【摘要】 目的探讨放射性肺炎的相关性因素，为临床计划的制定提供标准。方法78例未经手术治疗的肺癌患者在放疗开始前1周进行肺功能检测，应用χ2和Logistic多元回归分析方法研究肺癌患者临床资料、剂量体积参数及肺功能指标与放射性肺炎的关系。临床资料：性别、年龄、临床分期、病理类型、是否化疗、是否合并慢性阻塞性肺病、是否合并肺不张和阻塞性肺炎、放疗方式及肿瘤位置；剂量体积参数包括双肺 V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40，肺Dmean、Veff、 GTV大小、射野数。肺功能指标分析Fvc、Fev1.0、DLco。结果① 放射性肺损伤2级以上有18例(23.08%)；②单因素分析有统计学差异的相关因素是放疗前合并有慢性阻塞性肺病，GTV大小、Ｖ30，DLco (P<0.05)；③ 经过Binary Logistic回归模型分析，放疗前合并有慢性阻塞性肺病和V30>18%为放射性肺损伤发生的独立因素（P=0.018和0.037）。结论放射性肺损伤是个多因素综合影响的结果，对肺部有慢性疾病患者和基础肺功能异常（弥散功能为主）的患者应优选治疗方案，且肺V30控制在18%以下。
【关键词】 放射疗法；肺癌；肺功能；剂量体积直方图
Abstract：ObjectiveTo identify the risk factors of radiation pneumonitis，and provide the reference standard for the clinical best treatment plan.MethodsPulmonary function tests（PFTs） was measured in 78 patients with inoperable lung cancer at pre?treatment 1 week.The prognostic clinical、dose?volume metrics and parameters PFTs of 78 patients were analysised using Chi?Square test and Logistic regression model. Prognostic clinical factors evaluated included：gender、age、clinical stage、pathology、 chemotherapy 、chronic obstructive pulmonary disease、 atelectasis、 RT model、 tumor position；dose?volume metrics：V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40、lung Dmean、 effective volume(Veff) 、 gross target volume、number of exposed fields； parameters PFTs ：forced vital capacity(Fvc) 、forced expiratory volume in 1s (Fev1.0)、diffusion capacity of carbon monoxide(DLco).Results（1）18 patients were scored as having RT?induced pulmonary(≥2 grade) among 78. （2）The univariate analysis revealed that many parameters （COPD、tumor volume、V30、DLCO）were significantly associated with radiation?induced acute pulmonary toxicity (P<0.05). （3）Binary logistic analysis revealed that COPD and V30>18% were associated with radiation?induced acute pulmonary toxicity (P=0.018 and 0.037). ConclusionThe radiation?induced acute pulmonary toxicity is result of many factors. To patients with COPD or poor basic pulmonary function, V30 should be controlled below 18% in treatment plan.
Key words：Radiotherapy; Lung cancer; Pulmonary function; Dose?volume metrics
0引言
放射性肺炎是制约放射剂量提高的主要因素，同时也是影响肺癌患者放射治疗后生存质量的最常见的并发症。因此，如何避免和减少放射性肺炎的发生是肺癌放疗中的重要组成部分。关于放射性肺炎的影响因素的研究报道并不少见，但多数局限于某一方面的研究，本研究综合分析78例三维适形放射治疗的肺癌患者的临床资料、剂量体积参数及肺功能指标的相关因素，试图寻找有价值的指标来准确预测放射性肺炎的发生。
1资料与方法
1.1一般资料2004年3月~2006年5月，78例未经手术治疗的肺癌患者接受三维适形放射治疗，在放疗开始前1周进行肺功能检测，照射野包括原发病变及肺门或纵隔内肿大淋巴结，放疗剂量50～68Gy,均按常规分割照射，6MV西门子直线加速器实施放疗。
1.2物理参数观察参数包括双肺接收大于10、15、20、25、30、35、40Gy剂量照射的肺体积百分比(V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40)，肺体积为正常肺组织(已减去肿瘤体积)，肺接收照射的平均剂量(肺Dmean) 、有效体积(Veff) 、 肿瘤体积、射野数。
1.3肺功能检测及指标采用德国耶格公司生产的Master screen PFT系列肺功能测定系统，肺功能指标包括: 用力肺活量(Fvc)、第1秒用力呼气容积(Fev1.0)及一氧化碳弥散量(DLco)，DLco用每位患者的实际血红蛋白含量(Hb)进行校正（Dlcoc）[1]，各参数均以实测值/预计值×100%表示。
1.4放疗毒副作用评定患者有肺炎症状与体症(按美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)放射性肺炎分级标准进行分级)[2]。
1.5慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease,COPD）评价标准该诊断符合1997年，《慢性阻塞性肺疾病诊断规范（草案）》[3]。
1.6统计方法采用SPSS11.5统计软件的卡方检验进行单因素分析，采用Binary Logistic回归模型进行多因素分析。
2结果
2.1放射性肺炎的发生情况78例中出现≥2级的急性放射性肺炎18例占23.08％，均发生于放射治疗后1～3个月，病变部位均在照射野区域内。全组没有观察到4级放射性肺损伤。
2.2急性放射性肺炎发生的单因素分析
2.2.1各临床因素对放射性肺炎发生率的影响本组患者的临床因素的单因素分析显示：仅有放疗前合并有慢性阻塞性肺病和不伴有慢性阻塞性肺病的急性放射性肺炎的发生率存在统计学差异（Ｐ=0.038），其他临床因素对放射性肺炎的影响结果见表1。
2.2.2物理因素对放射性肺炎发生率的影响由CT扫描图像和三维适形计划测量78例肺癌患者相关物理指标，见表2，并以这些物理指标的中位值为界分为高低两组，比较两组结果显示仅肿瘤体积>150cm3和肺Ｖ30>18%时急性放射性肺炎的发生率显著增高（P=0.036和0.017），见表3。
表1影响放射性肺炎的临床资料的单因素分析（略）
表278例肺癌患者剂量体积参数情况（略）
表3影响放射性肺炎的剂量体积参数的单因素分析（略）
2.2.3肺功能因素对放射性肺炎发生率的影响78例患者放疗前Fev1.0、Fvc和DLco均值分别是（75.14±17.84）%、（76.01±17.52）%和（67.26±18.35）%。比较放射性肺炎组(18例)和未发生放射性肺炎组(60例)放疗前肺功能指标，结果发现仅DLco在两组间存在统计学差异(t=2.152,P=0.041)。统计分析发现DLCO<60％者，放射性肺炎的发生率较高，达41.67%（10/24），与DLCO≥60%组14.81%（8/54）有统计学差异(χ2=3.928,P=0.047)。
2.3急性放射性肺炎发生的多因素分析采用Binary Logistic回归模型对影响放射性肺炎发生的多种因素进行了分析，发现放疗前合并有COPD和双肺V30>18%成为放射性肺炎发生的独立性影响因素（P=0.018和0.037），见表4。
表4影响放射性肺炎的多因素分析（略）
3讨论
寻找准确预测放射性肺炎的影响因素一直是研究热点，目前研究报道认为放射性肺炎发生相关的临床因素包括年龄、性别、一般状况、疗前肺功能状态和是否接受化疗等因素[4，5]。本研究单因素、多因素分析均显示放疗前合并慢性阻塞性肺病与放射性肺损伤相关。Rancati等[5]报告了84例肺癌接受3?DCRT的情况，16.7%的患者发生>2级的放射性肺炎。并且多因素分析显示, COPD是放射性肺炎的髙危因素,P＝0.026。因此，COPD是诱发放射性肺炎发生的高危因素，它使肺组织对放射线的耐受性降低。放疗后肺功能受损的严重程度与超过肺耐受剂量（阈值）的受照体积的大小存在着非常密切的关系。因此剂量体积直方图为研究肺癌放疗时所致放射性肺损伤提供了一系列的物理因素，Hernando等[6]回顾性分析201例未经手术治疗的NSCLC患者接受放射治疗，其中39例（19%）发生放射性肺炎，并发现放射性肺炎的发生与肺V30的大小有关：当肺V30为≤17.7%时，放射性肺炎的发生率为6%，当肺V30为17.8%～24.5%时，其发生率则高达24%，两组比较有统计学意义。我们研究结果显示，肿瘤体积大小和肺V30与放射性肺炎的发生密切相关（P=0.036、0.017），多因素分析显示肺V30是放射性肺炎发生的影响因素（P=0.037）。胸部肿瘤放疗后，放射性肺炎的发生还与患者的基础肺功能储备有关。由荷兰癌症协会（NKI）和医疗中心组织的Duck大学研究报道[7]，肺损伤与放疗前Dlco、Fev1.0存在一定的相关性（r=0.2～0.4）。本研究的单因素分析显示，放疗前弥散功能状态与放射性肺炎的发生相关，但多因素分析发现DLco高低对放射性肺炎发生并无显著性影响（P=0.086）。可能的原因为肺癌患者中合并肺不张者占38.46%（30/78），使得放疗前的肺功能状态因气道受压而减低，并非患者实际的肺功能储备。 综合平衡肿瘤局部控制率和放射性肺损伤的关系，为临床提供指标，优化放疗计划。对伴有肺部慢性疾病的患者和基础肺功能状态异常者（弥散功能为主）， V30应控制在18%以下。
【参考】
［1］Stam H,Beek AV,Grunberg K,et al.A rebreathing method to determine carbon monoxide diffusing capacity in children:reference values for 6? to18? year?olds [corrected] and validation in adult volunteers[J]. Pediatr Pulmonol, 1998,25(3):205?212.
[2]Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxicity criteria of the radiation therapy oncology group(RTOG) and the european orqanization for research and treatment of cancer(EORTC)[ J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,31(5):1341.
[3]中华医学会呼吸病分会.慢性阻塞性肺疾病（COPD）诊治规范(草案)[J].中华结核和呼吸杂志,1997,20（4）:199?203.
[4]Claude L, Perol D, Ginestet C, et al. A prospective study on radiation pneumonitis following conformal radiationtherapy in non?small?cell lung cancer : clinical and dosimetric factors analysis[J]. Radiother Oncol,2004,71(2):175?181.
[5]Rancati T, Ceresoli GL, Gagliardi G, et al. Factors predicting radiation pneumonitis in lung cancer patients: a retrospective study[J]. Radiother Oncol, 2003,67(3):275?283.
[6]Hernando ML, Marks LB, Bentel GC, et al. Radiation?induced pulmonary toxicity: a dose?volume histogram analysis in 201 patients with lung cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001,51(3):650?659.
[7]Fan M, Marks LB, Lind P, et al. Relating radiation?induced regional lung injury to changes in pulmonary function tests[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001, 51(2): 311?317.
