左旋门冬酰胺酶对儿童急性淋巴细胞白血病和非霍杰金淋巴瘤胰腺功能的影响

          作者：李原，曾炜炜，方希敏，徐霞，钱江潮，周海霞，王菊香

【摘要】  目的观察左旋门冬酰胺酶(L?ASP)对儿童急性淋巴细胞白血病和非霍杰金淋巴瘤胰腺功能的影响。方法VDLP方案136例患儿，观察L?ASP使用前后血、尿淀粉酶,血脂肪酶,血、尿糖，尿酮体变化情况。结果发生不良反应12例,其中急性胰腺炎(AP)5例,高血糖、糖尿病5例, 急性胰腺炎+高血糖2例。结论急性胰腺炎、高血糖为L?ASP使用时胰腺副作用的主要表现形式, 与患儿年龄、性别相关，严重时可危及生命,须引起高度重视。

【关键词】  淋巴细胞白血病;淋巴瘤;左旋门冬酰胺酶;

　　　Abstract：ObjectiveTo observe the toxicity of pancreas from L?asparaginase in childhood ALL and NHL.MethodsOne hundred and thirty?six cases ALL and NHL were treated with VDLP protocol.Their Amylase and glucose in blood and urine and lipase were inspected regularly.ResultsTwelve cases got toxicity on pancrease, 5 cases got acute pancreatitis and 5 had hyperglycemia; 2 cases got the both.ConclusionAcute pancreatitis and hyperglycemia are serious damage of the pancreas caused by L?ASP and may be related to the patients'age and the sex. Acute pancreatitis and hyperglycemia must be paid enough attention.

　　Key words：Lymphoblastic leukemia；Lymphoma；L?asparaginase

　　0引言

　　左旋门冬酰胺酶(L?ASP)在治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍杰金淋巴瘤(NHL)的联合化疗中起着重要的作用, ALL、NHL的缓解率和长期无病生存率与L?ASP有密切的关系，为了解L?ASP对胰腺功能的影响，现将我院136例患儿使用L?ASP前后血、尿淀粉酶、血脂肪酶、血、尿糖、尿酮体变化结果报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料2000年1月～2005年12月共有136例儿童接受L?ASP治疗，男性86例，女性50例，年龄1～13岁，ALL 110例，其中高危型ALL 42例，标危型ALL 68例，NHL 26例，均经骨髓细胞形态学和免疫学确诊,高危型ALL诊断标准见[1] 。

　　1.2VDLP方案[1] 长春新碱（V）每次1.5mg/m2每周1次，共4次;柔红霉素(DNR)、阿霉素(ADM)(20～25)mg/m2,每周1次，共3次;L?ASP(6 000～10 000)U/m2,隔天1次，共10次;强的松(1～1.5)mg/(kg·d),共4周。

　　1.3L?ASP使用方法L?ASP为日本协和发酵株式会社生产的E.coliL?ASP，(1)首次使用L?ASP前先作皮肤过敏试验,阴性者方可应用;(2)L?ASP溶液内按常规加入氢化可的松25mg,以防过敏反应;(3)L?ASP每日剂量溶于5%葡萄糖液500ml内静脉点滴6h以上;(4)应用L?ASP期间改为低脂饮食并忌暴饮暴食。

　　1.4观察方法使用L?ASP前后查血、尿淀粉酶、血脂肪酶、尿糖、尿酮体观察其变化情况。

　　2结果

　　2.1急性胰腺炎(AP)5例(占3.676%),男性1例,女性4例,年龄为9～12岁,ALL 4例,NHL 1例, 发病时间不一(用L?ASP第3天至停L?ASP第7天)。临床表现为频繁呕吐,进食后更加明显,腹痛、腹胀、发热等,同时血、尿淀粉酶、血脂肪酶升高B超显示胰腺回声改变,经禁食、补液, 使用抑肽酶、奥曲肽(善得定)等抑制胰液分泌等保守治疗后均痊愈.实验室结果，见表1。尿淀粉酶正常值:(5～500)U/L,血淀粉酶正常值:(16～108)U/L; 血脂肪酶正常值:＜50U/L。

　　表32例急性胰腺炎+高血糖、糖尿病实验室变化（略）

　　表15例胰腺炎实验室变化（略）

　　2.2高血糖、糖尿病5例，均为女性,年龄为5～12岁,否认糖尿病家族史,使用L?ASP后出现多饮、多尿、口渴, 血糖升高,尿糖、尿酮体阳性,经停用L?ASP,控制饮食,应用胰岛素等后痊愈。实验室结果，见表2。 

　　表25例高血糖、糖尿病实验室变化（略）

　　2.3急性胰腺炎+高血糖2例，男性1例,女性1例 ,年龄为11～12岁, 表现为呕吐、腹痛、腹胀, 多饮、多尿、口渴，经相应治疗后痊愈。实验室结果,见表3。

　　3讨论

　　胰腺的功能包括外分泌和内分泌功能, 胰腺组织外分泌产生的胰液主要有胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶等，它们以无活性的胰酶原颗粒的形式存在于腺泡细胞内,当胰腺在各种致病因素作用下，自身消化的防卫作用被削弱，胰腺细胞受损，释放出溶酶体水解酶，与酶原颗粒接触后激活胰酶，形成胰蛋白酶，引起胰腺组织分解破坏，而导致急性胰腺炎的发生。胰岛细胞产生胰岛素、胰高血糖素为胰腺内分泌功能, 两种激素的协同作用，使血糖水平保持稳定。若胰岛发生病变，B细胞退化，胰岛素分泌不足，可致血糖升高，并从尿中排出，产生糖尿病。L?ASP为蛋白制剂,是一种大分子的异性蛋白,主要在大肠杆菌培养液中提取。 L?ASP可水解门冬酰胺使之变成门冬氨酸和氨,而门冬酰胺是机体合成蛋白不可缺少的氨基酸,大多数的正常组织可自行合成之,但ALL瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶,不能合成门冬酰胺,需要从细胞外摄取。应用L?ASP后瘤细胞由于缺乏门冬酰胺而不能合成蛋白,其生长繁殖即受抑制,从而达到治疗目的。 L?ASP导致AP机制是由于其L?ASP直接损害胰腺腺泡,导致胰酶逸出激活,自身消化而引起AP的发生。高蛋白,高脂肪饮食是L?ASP并发AP的诱因.本组7例AP有以下特点: (1) L?ASP引起AP发生时间差异较大,7例AP最早与最迟相差22天,其原因有作者认为从低脂饮食到普食, 普食质量的改变引起胰腺分泌水平的幅度变化增大而诱发AP[2]。故在停用L?ASP后,日常饮食应缓慢由低脂饮食逐渐转变为正常饮食,以防止AP的发生。（2)暴饮暴食亦可能为AP诱因,7例AP患儿病前虽然已低脂饮食,由于强的松的应用而食欲大增,5例AP患儿由于一天内过量饮食而发生AP,因此在L?ASP使用期间除忌高蛋白、高脂肪饮食外还要避免暴饮暴食,宜少量多餐。（3)年龄、性别可能为与AP发生有密切关系,7例患儿均为学龄期儿童,5例为女性,可能与青春前期体内激素变化大以及雌激素能增加L?ASP的致病性有关[3]。 因此学龄期儿童尤其女性儿童使用L?ASP时,应密切观察体征, 实验室变化,注意AP 的出现。（4)血、尿淀粉酶,血脂肪酶正常并不能除外AP ,3例患儿发病时血,尿淀粉酶正常,2例24小时后血,尿淀粉酶增高,1例始终血,尿淀粉酶正常。在L?ASP应用期间一旦出现呕吐,腹痛, 腹胀即使血,尿淀粉酶正常,也应停止使用药物,动态观察其变化,并结合B超,CT以及核磁共振成像技术来诊断AP。有人认为血浆中胰蛋白酶和弹性酶升高可能是早期诊断的重要依据[4]。（5) 呕吐、腹痛、腹胀是主要临床症状,早期表现为频繁呕吐,进食后更加明显。（6)B超通过观察胰腺腺体大小,实质回声改变,主胰管扩张, 胰周及腹腔积液来诊断AP[5],一次正常并不能除外AP，应多次复查并辅助于血、尿淀粉酶、CT、核磁共振成像技术来明确诊断。本组1例患儿经过3次B超检查后才发现胰腺腺体异常。L?ASP致高血糖的机制可能为:（1)应用L?ASP时门冬酰胺缺乏使胰岛素和胰岛素受体的合成减少,因L?ASP可能抑制蛋白质合成,故对蛋白质合成较为旺盛的脏器如胰腺毒性较大;（2)药物毒性使胰岛细胞释放胰岛素减少;（3)继发高糖原血症。有报道L?ASP导致继发性糖尿病时胰岛素水平正常[6]。 L?ASP致高血糖临床表现不一, 有的仅出现一过性高血糖,停用L?ASP后自愈,无后遗症。有的则出现糖尿病的症状,如多饮、多食、多尿甚至出现酮症酸中毒昏迷而危及生命。本组7例高血糖患儿,4例仅表现为高血糖,临床症状不明显,3例有多饮、多食、多尿症状.我们认为L?ASP期间应：（1) L?ASP使用当天查空腹血糖;（2)空腹血糖增高者应暂缓使用L?ASP,并动态观察血糖变化.若空腹血糖≥6.7mmol/L,或餐后2小时血糖≥11.1mmol/L,则应予胰岛素治疗;（3)有临床症状而血糖正常应停止使用L?ASP,并反复检测血糖,以免发生严重后果。7例高血糖、糖尿病患儿均在发病早期得到诊断, 4例高血糖患儿经停药,控制饮食后血糖恢复正常,3例出现临床症状患儿应用胰岛素后病情得到控制。7例均完成VDLP治疗方案。总之，在L?ASP使用期间, L?ASP使用当天常规查空腹血糖,一旦出现呕吐,腹部不适, 多饮、多食、多尿时应立即暂缓使用L?ASP,检查血、尿淀粉酶、 血脂肪酶、 血糖、 尿糖、B超,结果一次正常并不能完全除外AP、高血糖，应多次复查(24小时后),以免造成严重后果。

【文献】
  　 ［1］顾龙君.小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第三次修订草案)[J].中华儿科杂志,2006,44(5)：392?395.

　　[2]邹亚伟,吴梓梁,叶铁真,等. 对左旋门冬酰胺酶引起急性胰腺炎的一点看法[J].中华儿科杂志,1999,37(12):266?267.

　　[3]吴海南,吕善根,赵新民. 左旋门冬酰胺酶在治疗急性淋巴细胞白血病中的副作用及防治[J].白血病,2000,9(2):120?122.

　　[4]Shimizu T,Yamashiro Y,Igarashi J,et al.Increased serum trypsinandelastase1 levels in patients undergoing L?asparaginase therapy [J].EurJ Pediatr, 1998,157(7):561.

　　[5]高庆梅,谷青,刘军杰.超声诊断急性胰腺炎的临床应用价值[J].泰山卫生,2004,28(6):2?4.

　　[6]张小华,王绍华.左旋门冬酰胺酶的不良反应[J].药学杂,2000,20(12):767?768.