再生方治疗骨髓增生异常综合征的临床疗效及细胞形态学观察

         作者：刘清池 吴维海 冯新旺 武大勇 李刚荣　梁春耕 李建英 邢江涛   

【摘要】  　　目的 观察中药再生方骨髓增生异常综合征（MDS）———难治性贫血、伴多系病态造血的难治性贫血的临床疗效及细胞形态学变化。 方法 MDS患者共65例，随机分为再生方组32例和司坦唑醇组33例。再生方组给予补肾中药再生方治疗，水煎服，日1剂;司坦唑醇组采用西药司坦唑醇，每日6～8mg口服。2组均治疗3个月以上进行疗效统计，并观察骨髓细胞形态学变化。 结果 再生方组基本缓解9例，部分缓解6例，进步10例，无效7例，总有效率78.1%;司坦唑醇组基本缓解1例，部分缓解3例，进步6例，无效20例，总有效率30.3%。再生方组总有效率显著高于司坦唑醇组（P<0.01）。细胞形态学观察发现，再生方组使MDS红系病态造血减轻，对粒系、巨核系细胞形态无明显影响;司坦唑醇组红系、粒系和巨核系细胞病态造血无改善。 结论 中药再生方治疗MDS疗效好，可改善MDS患者红系的病态造血。

【关键词】  骨髓增生异常综合征　细胞形态学

　    【Abstract】 Objective To study the clinical effect of Chinese herbs Zaishengfang on myelodysplastic syndrome-re-fractory anemia（RA）and Refractory cytopenia with multilineage dysplasia（RCMD）and observe the morphological changes after treatment.Methods 65patients withMDS（10RA and55RCMD）were divided into two groups randomly:Zaisheng-fang group（n=32）and control group（n=33）.Patients in Zaishengfang group treated by a dose of Chinese herbs ad-ministered orally every day，and patients in control group treated by Androstanazole，2mg，tid.The therapeutic course was three months in both groups.Morphological change of bone marrow smears was observed.The adverse events were recorded and reckoned transfusion of blood cell.Results The effective rate in Zaishengfang group was higher than that in the control group（78.1%vs.30.3%，P<0.01）.In the Zaishengfang group，9were relieved，6were markedly improved，10were improved，and7were ineffective.In the control group1were relived，3were markedly improved，6were improved，and20were ineffective.The count of transfusion of blood cell were fewer in the Zaishengfang group than in the control group，espe-cially in transfusion of platelets（P<0.01）.In adverse events Zaishengfang group were few and mild than the control group（P<0.01）.To observe the morphological of bone marrow smears find that the displasis of erythrocytic series were abated in the Zaishengfang group，but on change on granulocyte and megakaryocyte.No morphological changes of erythro-cyte and granulocyte and megakaryocyte in the patients of treatmentwith androstanazole.Conclusion Chinese herbs Zaish-engfang was effective and safe for MDS，and it can abate the displasis of erythrocytic series.

    【Key words】 myelodysplastic syndrome;Chinese herbs.therapeutic use clinical effect morphology

    骨髓增生异常综合征（myelodysplasitic syndromes，MDS） 是一组造血干细胞恶性克隆性疾病，其基本特征是病态造血和无效血细胞形成。MDS具有一些共同的临床和血液学表现［1～3］ ，包括:①主要发生于老龄人群;②外周血中一系或多系血细胞减少，常有全血细胞减少;③骨髓中造血细胞数量正常或增多，且有明确的病态造血的形态学改变;④患者常死于顽固性严重血细胞减少所引起的并发症;⑤转化为急性髓系白血病的危险性明显增高。MDS各型中难治性贫血（RA）及难治性贫血伴环状铁粒幼细胞增多（RAS）、伴有多系病态造血的难治性贫血（RCMD），多属低中危MDS［4］ 。由于RA和RAS、RCMD主要表现为贫血，临床常按再生障碍性贫血治疗，国内多采用雄激素治疗，但疗效欠佳。2004-07—2005-02，我院采用补肾中药再生方治疗低中危MDS32例，并与采用司坦唑醇治疗33 例进行对照，观察其临床疗效及对骨髓细胞形态的影响， 现报告如下。

　　 1 资料与方法

    1.1 一般资料 中低危MDS65例均为本院血液科住院患者，按世界卫生组织（WHO）标准诊断和分型 ［1］ ，其中RA10例，RCMD55例;男39例，女26例。按数字表法随机分为再生方组32例和司坦唑醇组33例，2组一般资料比较见表1。表1 2组一般资料比较

    1.2 治疗方法

    1.2.1 治疗组 予补肾中药再生方。药物组成:人参、黄芪、淫羊藿、补骨脂、黄精、熟地黄、枸杞子、肉苁蓉、鸡血藤、当归、阿胶、附子、菟丝子。水煎服，日1剂。

    1.2.2 司坦唑醇组 司坦唑醇6mg.d，分3次口服。

    1.2.3 疗程及其他 2组疗程在3个月以上。治疗期间患者如有感染发热及时应用抗菌药物，贫血严重或出血明显时输注红细胞悬液或血小板，并统计血细胞输注数量。定期检查血象、骨髓象、肝肾功能。

　　1.3 骨髓细胞形态学观察

    1.3.1 取材及处理 患者均于治疗前及治疗3个月后行骨髓穿刺，同时做骨髓涂片和骨髓活检，活检组织以Helly液固定，经脱水塑料包埋，染色。

    1.3.2 病态造血观察 按照《血液病诊断及疗效标准》

    ［3］ 有关病态造血表现规定观察骨髓中红系、粒系、巨核系病态造血情况。红系:①过多（>60%），或过少（<50%），或有环形铁粒幼细胞>15%（有核红细胞）;②核型异常，核分叶或多核或核碎裂;③成熟红细胞有点彩或多嗜性，染色不均匀。血片中出现有核红细胞、巨大红细胞（直径大于同一涂片常见红细胞直径的2倍以上）或其他形态异常。粒-单核系:①骨髓中原粒细胞增多或有单细胞增多;②粒细胞颗粒过多、过少或无;③中幼粒等各阶段粒细胞有双核;④成熟粒细胞胞浆嗜碱，核分叶过多或过少，核浆发育不平衡;⑤血片中有幼稚粒细胞或（和）成熟粒细胞有上述形态改变。巨核系:①骨髓中出现淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多元核巨核细胞及大单圆核巨核细胞;②血象中出现巨大血小板。统计病态细胞占本系细胞的百分比，病态细胞占本系细胞的10%以上，判为存在病态造血。骨髓病理组织采用HGF染色方法，判断造血组织的增生情况，观察有无原始细胞异常定位（abnormal localization of immature precursors，ALIP）及骨髓纤维组织增生情况。

    1.4 疗效标准 按照《血液病诊断及疗效标准》［3］ 制订， 治疗满3个月以上者进行统计。基本缓解:贫血、出血症状消失;外周血Hb达100g.L，WBC达4×10 9 .L，PLT（80～100）×10 9 .L，分类无幼稚细胞;骨髓中原+早幼细胞<5%，维持至少6个月。部分缓解:贫血及出血症状消失，三系血细胞有一定恢复，血中原+早幼细胞<5%，骨髓原+早幼细胞较前减少50%，维持至少3个月。进步:贫血及出血症状好转，不输血而Hb较治疗前1个月内的数值增加30g.L，原+早幼细胞数减少。无效:经充分治疗不能达到上述标准者。

    1.5 统计学处理 计数资料用χ 2 检验，计量资料用均数±标准差（ˉx±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　 2 结 果

    2.1 2组疗效比较 见表2。 表2 2组疗效比较与司坦唑醇组比较，*P<0.01表1表明，再生方组基本缓解率、总有效率均显著高于司坦唑醇组（P<0.01）。有效病例见效时间最短2个月，最长8个月，平均3.1个月。

    2.2 2组治疗前后病态细胞比率变化比较 见表3。表3 2组治疗前后病态细胞比率变化比较 与本组治疗前比较，*P<0.05 从表2可以看出，再生方治疗低中危MDS，可以使红系病态造血减轻，说明补肾中药可能有促进有核红细胞的分化、成熟及纠正造血缺陷的作用，但粒系、巨核系治疗前后病态造血未见改善。司坦唑醇组治疗前后粒、红、巨三系病态造血均无变化。

    2.3 2组前后骨髓活检病理变化 见表4。表4 2组治疗前后骨髓活检病理变化  例再生方组表4可见，2组治疗前后骨髓活检病理变化差异均无统计学意义（P>0.05）。

　　3 讨 论

    低中危MDS中RA和RCMD多发生在老年人群［1，2］ ，主要表现为贫血，临床上常应用以刺激造血的药物为主，如雄激素等治疗，但疗效不能令人满意［1，5］ 。本研究应用补肾中药再生方治疗低中危MDS总有效率（68.7%）显著优于司坦唑醇（30.3%），并有较高的基本缓解率，说明补肾中药再生方治疗低中危MDS有较好的临床疗效。

    MDS属于中医学虚劳范畴。本病多发生于老年人，多系正气虚损，肾精亏虚，而肾藏精，精生血，肾精不足，精不化血，血化无源，血虚不荣头面，则见面色苍白、头晕、心悸、气短、乏力、面黄、舌淡、苔薄白、脉沉细。再生方立补肾填精为大法，选用熟地黄补肾填精;枸杞子、补骨脂、黄精、淫羊藿、肉苁蓉、阿胶补肾填精，共为臣药，助主药增强补肾生精化血作用;人参、黄芪、当归、鸡血藤健脾补气、活血补血，共为佐药;附子、菟丝子为使药，使诸药入肾。诸药共达补肾填精、益髓生血之功效。

    本研究发现再生方可改善MDS患者骨髓红系病态造血，这可能与其中某些中药成分可促进红系细胞分化、成熟有关。

    药研究表明，补肾阳中药能明显促进骨髓造血细胞的生长。王苏等［6］ 观察了中药复方（以补肾活血、益气健脾药为主）能协同细胞因子促进再生障碍性贫血骨髓粒-巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）、红系爆式集落形成单位（BFU-E）和红系集落形成单位（CFU-E）的集落形成。人参皂甙适当浓度不仅能促进CD +34 造血干.祖细胞增殖，并且能诱导定向分化［7］ 。地黄寡糖可促进快速老化模型小鼠骨髓粒系巨噬系祖细胞及早期和晚期红系祖细胞的增殖 ［8］ 。熟地黄、当归均能促进小鼠胸腺细胞的分化增殖，降低细胞的凋亡率  ［9］ 。黄芪制剂可刺激造血干.祖细胞由静止期进入增殖期，刺激造血干.祖细胞的增殖和向粒系与红系细胞的分化，以增加白细胞、红细胞和血 红蛋白的含量。还可刺激基质细胞分泌某些细胞生长因 子，从而促进造血干.祖细胞的增殖 ［10］ 。鸡血藤活性成分可以降低因受到辐照而产生骨髓功能性抑制所造成的造血干.祖细胞数量下降的速度，可以促进其增殖、分化能力的恢复，以弥补造血干.祖细胞因辐照而导致的在量和质上的缺陷［11］ 。阿胶增加骨髓细胞的增殖指数和造血干细胞的百分率，减少骨髓造血干细胞及骨髓全部细胞的凋亡［12］ 。

    补肾中药再生方运用传统中医方药理论，结合现代药理研究组方而成，经过与司坦唑醇对照研究，证明治疗低中危MDS有显著临床疗效，值得临床推广。

【】
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