肝移植术后缺血型胆道病变的研究进展

   肝移植术后的胆道并发症是肝移植的致命弱点，是阻碍肝移植疗效提高的重要因素。因此，它被肝移植先驱Calne爵士称为“阿咯琉斯之踵”(the heel of Achilles)［1］。随着对肝移植胆道并发症的进一步认识和外科技术的提高，因外科技术原因造成的吻合口、引流管相关并发症发生率呈下降趋势，而非外科技术原因的移植肝缺血型胆道病变(ischemic?type biliary lesion，ITBL)则成了肝移植术后胆道并发症的主要类型。因此，被称为“阿咯琉斯之踵再现”［2］。缺血型胆道病变是指肝移植术后移植肝非吻合技术性的胆管树的破坏，其发生率为2%～19%［2］。由于其发病原因复杂，临床处理困难，已成为影响肝移植患者长期存活及导致移植物丢失的主要原因之一［3］。为此，肝移植术后缺血型胆道病变的研究已引起了全球移植专家的高度重视［2-4］。

    1  缺血型胆道病变的发病机理

    1.1  供肝缺血时间

    目前认为供肝冷保存时间过长是导致ITBL的最重要因素之一［5-7］。Sanchez?Urdazpal等［5］研究发现保存于UW液<11.5 h组和Euro Collins液<6.5 h组比保存于UW液>11.5 h组和Euro Collins>6.5 h组，肝移植术后ITBL发生率明显降低(分别为2%、2%、35%、24%)。Li等［8］用UW液灌注和保存供肝，若冷保存时间超过13 h则ITBL发生率高达52%，缩短冷保存时间(<9 h)后ITBL的发生率明显下降。卿德科等［9］采用小型猪原位肝移植实验模型研究表明供肝经历10 min热缺血后，胆管耐受UW液冷保存时间<16 h。但是，也有个别研究资料表明供肝冷保存时间与ITBL的发生无显著性因果关系［10］。另外，供肝植入时，胆管的二次热缺血时间即门静脉开放至肝动脉开放的时间过长也是ITBL发生的可能原因。Sankary等［6］研究发现肝移植中同时开放门静脉和肝动脉血供可明显降低供肝胆管狭窄的发生率。

    1.2  供肝灌注方式

    Jacques等［11］采用低黏性的Marshall液取代高黏性的UW液灌注肝脏，术后ITBL发生率显著降低。他们认为肝移植术后胆管狭窄是由于取供肝时高黏性的保存液不能彻底灌注胆道周围微血管床所致。Li等［8］的临床大宗病例资料也支持上述观点。Moench等［12］认为胆道毛细血管床灌注不充分是发生ITBL的主要原因。该小组采用动脉加压灌注的方式进行供肝灌注，其受者的ITBL发生率明显低于对照组。

    1.3  胆汁对胆管上皮细胞的损伤

    Langrehr等［13］认为ITBL的发生与取供肝时是否进行胆道灌洗显著相关。胆道灌洗组的ITBL发生率为1.5%(8/534)，而胆道未灌洗组的ITBL发生率为4.9%(14/288)。Knoop等［14］将UW液与胆汁混合(各50%)液冷保存胆管，在冷保存24 h后，胆管黏膜出现坏死。Hertl等［15］研究发现，胆盐对缺血状态下的胆管上皮具有强的毒性作用，其程度与胆盐的浓度、成分有关。新近的一项临床研究［16］表明，移植肝早期肝脏生成的缺乏磷脂的“毒性胆汁”可直接损伤胆管上皮细胞，这也可能与肝移植早期ITBL的发生有关。

    1.4  肝动脉血供受损

    胆管重建时对胆管血供的破坏可导致肝移植术后ITBL的发生，这一观点已得到公认［13,17-18］。另外，任何原因引起的肝动脉供血不足，如肝动脉吻合口狭窄、血栓形成、受者肝动脉过细或变异等,均可引起胆管黏膜缺血性损伤,最终发生胆瘘或胆管狭窄。有报道［19］显示原位肝移植术后发生肝动脉血栓的患者中86%出现胆道并发症，术后早期发生的肝动脉血栓常会导致胆管壁缺血坏死和胆瘘,后期发生的肝动脉血栓多导致肝内、外胆管狭窄。

    1.5  ABO血型不符

    在肝移植时,ABO血型不符可引起体液性免疫排斥反应,导致大胆管出现局灶性坏死,最后可导致胆管狭窄或闭塞性胆管炎和小胆管消失。Sanchez?Urdazpal等［20］报道了17例ABO血型不符的肝移植患者，9例发生ITBL，发病率高达53%。

    1.6  巨细胞病毒(cytomegolovirus,CMV)感染

    Halme等［21］研究发现ITBL的发生与CMV感染密切相关。CMV感染可引起慢性炎症反应，激活单核细胞和库普弗细胞，继而对受感染的组织造成慢性炎性损害。另外因CMV抗原与人体自身抗原是类似物,使特异性的细胞毒性T淋巴细胞能产生交叉识别,将同种抗原识别为“非自身抗原”并加以损伤。此外CMV感染也可引起移植后的血管硬化、狭窄或血栓形成。当累及肝动脉时即可导致胆管狭窄或胆漏［22］。

    1.7  原发肝脏疾病

    有资料［23］表明受者原发疾病为原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎及MELD评分≥35分的严重肝病，移植术后有较高的ITBL发生率。

    2  缺血型胆道病变的临床分型和分类

    根据发生部位不同，肝移植术后ITBL可分为以下3种类型：Ⅰ型，即肝内型，移植肝胆管病变限于肝内；Ⅱ型，即肝外型，移植肝胆管病变限于肝外；Ⅲ型，即肝内+肝外型，移植肝既有肝外胆管又有肝内胆管病变。临床ITBL以Ⅰ型和Ⅲ型较为多见。ITBL的肝内胆管狭窄又可根据狭窄数量(单发、多发)和部位(肝内外周胆管、肝管汇合处)分成多个亚型。Nakamura等［24］将肝内胆管狭窄分成弥漫型(diffuse)、双侧近端胆管型(bilateral proximal)、单侧型(unilateral)3种类型，以弥漫型和双侧近端胆管型最为常见。

     3  缺血型胆道病变的临床表现和诊断

    ITBL一般多发生在肝移植术后早期，以6个月内多见。ITBL的主要临床症状为黄疸、发热。早期可出现胆瘘，晚期可出现严重的胆道感染。几乎所有ITBL患者均有肝功能异常，主要为胆源性酶谱和胆红素升高［25］。除ITBL外，肝移植术后肝动脉血栓、急慢性排斥反应等均可有以上表现,故诊断时必须加以鉴别。胆道的影像学检查是诊断ITBL的最主要手段。ITBL胆道影像学表现主要为非吻合口的供肝胆管狭窄、扩张、结石或充盈缺损。病变部位好发于肝门部胆管，胆管狭窄往往是多发性的［18］。超声检查可明确是否有肝内外胆管扩张，多普勒超声可明确血管(尤其是肝动脉) 的通畅性和完整性,鉴别是否有肝动脉血栓。与以往常见的胆管狭窄或梗阻均伴有远端胆管扩张的情形不同，经冷保存?再灌注损伤的移植肝胆管顺应性下降，梗阻远端胆管的扩张受限，约有33%～65%的ITBL患者无明显胆管扩张［16，26］。因此，以胆管扩张作为判断胆管狭窄主要依据的超声检查对诊断ITBL的敏感性及特异性均较差。胆道造影是诊断肝移植术后胆道并发症最直接、最可靠的方法，是诊断包括ITBL在内的肝移植术后胆道并发症的金标准［26-27］。目前，以无创性核磁共振胆胰管成像(MRCP)的诊断价值尤为突出，诊断肝移植术后胆道并发症的敏感性和特异性分别为93%和100%，被认为是首选的诊断ITBL的手段［26］。但 MRCP可能低估肝内胆管狭窄的范围，仅表现为某段肝内胆管扩张，可能难以准确估量胆管狭窄的长度和程度，尤其对肝管汇合处及左右肝管狭窄。而ERCP和PTC较MRCP能更准确估量胆管狭窄的长度和程度，但MRCP无创而ERCP和PTC有一定的创伤和风险。联合应用胆道造影术和MRCP,可提高诊断准确率，提供胆管树全貌，显示肝内外胆管有无狭窄、扩张及其部位与程度,并能对胆泥淤积和胆漏的诊断提供重要依据。肝穿刺活检可排除排斥反应、缺血再灌注损害以及病毒性肝炎所致的肝功能异常，因而对于肝移植术后胆道并发症的鉴别诊断具有重要的价值。

    4  缺血型胆道病变的

    4.1  内镜和放射介入治疗

    内镜和放射介入治疗被认为是缺血型胆道病变的一线治疗方法，它可以治疗胆管树内任何部位的病变, 目前认为约50%～80%的ITBL都可以通过内镜或放射介入治疗方法得到解决。其治疗手段包括经ERCP或PTC途径的Oddi括约肌切开、PTCD、支架植入、狭窄胆管球囊扩张及取出结石等。Hintze等［17］报道单用内镜方法治愈5例移植术后供者胆管狭窄。Sanchez?Urdazpal等［25］经PTC途径行胆道引流、胆管狭窄球囊扩张、支架植入治疗18例ITBL患者，16例获得长期稳定疗效。Nakamura等［24］经PTC球囊扩张治疗16例肝移植术后肝内胆管狭窄患者，1/7的弥漫性胆管狭窄、2/7的双侧近端胆管狭窄、2/2的单侧胆管狭窄患者治疗成功。他主张肝移植术后肝内胆管狭窄的患者首先应考虑行介入治疗。内镜和PTC介入治疗ITBL的疗效取决于胆管病变类型、数量、发病原因及患者能否耐受等。Culp等［28］对36例肝移植后胆管狭窄患者进行ERCP球囊扩张及放置支架管治疗，术后早期胆管通畅率为44%，3年通畅率为0。因此，在内镜和放射介入治疗ITBL时，反复多次进行球囊扩张及更换胆道支架管是必需的。

    4.2  外科手术治疗

    肝移植术后ITBL在非手术治疗失败或经内镜和放射介入治疗困难的,应考虑外科手术治疗。手术方式主要包括胆管空肠Roux?en?y吻合、肝叶切除及再次肝移植。胆管空肠Roux?en?y吻合术适用于肝门部和肝外胆管狭窄的患者，对肝内多发或弥漫性狭窄患者，治疗效果往往有限或无效。Schlitt等［29］采用外科手术重建的方法来治疗ITBL(均有左右肝管分叉处或肝外胆管狭窄),切除狭窄段胆管再行肝管?空肠吻合术,88%(14/16)患者术后症状和生化指标转为正常或明显改善。他主张在行胆管空肠吻合术前必须切除狭窄的胆管，否则因遗留胆管病变的在术后可能出现吻合口狭窄。肝叶切除适用于局限的肝内胆管狭窄患者，特别是因一侧肝动脉受损导致的局限于一侧的肝内胆管狭窄。Catalano等［30］提出肝移植术后局限性的ITBL可以进行肝叶切除治疗以保护移植肝。Honorè等［31］也报道了4例肝移植术后因为胆道缺血性坏死和狭窄而进行的右半肝切除，获得了良好的疗效。对于不适合常规疗法或常规疗法失败的弥漫性胆管树狭窄或继发于肝动脉血栓的移植肝胆管树毁损等复杂胆道病变，再次肝移植是惟一能挽救患者生命的手段［32］。Sanchez?Urdazpal等［25］报道25例肝移植术后ITBL患者中6例行再次肝移植治疗，他们认为早期发生的ITBL胆管病变严重，常需要再次肝移植治疗，而肝移植术后1月以后发生的ITBL胆管病变相对较轻，介入治疗往往有效。

    总之，肝移植术后ITBL有着不同于非移植肝胆道病的临床病理特点，在治疗上也有别于传统胆道外科治疗。原则上应根据发病时间、病变类型、胆管树受累范围和严重程度、肝功能损害程度以及患者全身情况来选择合理的治疗策略和方法。

    5  展望

    肝移植术后ITBL已严重影响肝移植患者生活质量和长期生存率。但我们对ITBL的认识仍较肤浅，临床诊断和防治中有许多问题尚待解决。在阐明肝移植术后ITBL发病原因及发生机制的基础上制定合理的防治策略，是目前肝移植领域内最具挑战性的难题之一。历来被视为单纯输送胆汁的胆管是具有独特的细胞群体、独立的血液循环、独立的神经支配和完成特定功能的“器官”。若将胆管视作一个人体“器官”，在解析胆道系统复杂解剖生理的基础上，针对移植肝胆管树的组织结构、血液循环、神经支配、免疫调控及胆汁代谢的变化进行深入系统的研究，可望为阐明肝移植术后ITBL的发生机制和ITBL的防治开辟新的途径［33］。在临床上，通过前瞻性随机对照实验，进一步明确肝移植术后ITBL的危险因素，客观评价各种治疗方法对于不同类型ITBL的治疗效果和实际价值，将为制定合理的防治策略和选择适当的治疗方法提供可靠的依据。

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  ［1］ Calne R Y. A new technique for biliary drainage in orthotopic liver transplantation utilizing the gall bladder as a pedicle conduit between then donor and recipient common bile ducts［J］. Ann Surg,1976,184(5):605-609.

［2］ Fisher A, Miller C H. Ischemic?type biliary strictures in liver allografts: the Achilles heel revisited［J］? Hepatology ,1995,21(2):589-591.

［3］ Wilson B J, Marsh J W, Makowka L, et al. Biliary tract complications in orthotopic adult liver transplantation［J］. Am J Surg,1989,158(1):68-70.

［4］ 董家鸿，叶晟.肝移植术后胆道并发症诊治［J］.实用外科杂志，2002,22(7):428-431.

［5］ Sanchez?Urdazpal L, Gores G J, Ward E M, et al. Ischemic?type biliary complications after orthotopic liver transplantation［J］. Hepatology,1992,16(1):49-53.

［6］ Sankary H N, McChesney L, Frye E, et al. A Simple modification in operative technique can reduce the incidence of nonanatomotic biliary strictures after orthotopic liver transplantation［J］. Hepatology,1995,21(1):63-69.

［7］ Krawczyk M, Nyckowski P, Zieniewicz K, et al. Biliary complications following liver transplantation［J］. Transplant Proc,2000,32(6):1429-1431.

［8］ Li S, Stratta R J, Langnas A N, et al. Diffuse biliary tract injury after orthotopic liver transplantation［J］. Am J Surg,1992,164(5):536-540.

［9］ 卿德科，韩本立，董家鸿.供肝热缺血对冷保存的耐受时限初步探讨［J］.消化外科，2005,4(3):221-224.

［10］Langrehr J M, Schneller A, Neuhaus R, et al. Etiologic factors and incidence of ischemic type biliary lesions (ITBL) after liver transplantation［J］. Langenbecks Arch Chir Suppl Kongressbd,1998,115:1560-1562.

［11］Jacques P, Frank V G, Willy C, et al. Type of donor aortic preservation solution and not cold ischemia time is a major determinant of biliary strictures after liver transplantation［J］. Liver Transpl,2001,7(6):540-545.

［12］Moench C, Moench K, Lohse A W, et al. Prevention of ischemic?type biliary lesions by arterial back?table pressure perfusion［J］. Liver Transpl,2003,9(3):285-289.

［13］Langrehr J M, Neuhaus R, Hinze R, et al. Incidence and etiologic factors for ischemic type biliary lesions after liver transplantation［J］. Transplantation,1999,67(7):189.

［14］Knoop M, Schnoy N, Keck H, et al. Morphological changes of human common bile ducts after extended cold preservation［J］. Transplantation,1993,56(6):1572-1573.

［15］Hertl M, Hertl M C, Kluth D, et al. Hydrophilic bile salts protect bile duct epithelium during cold preservation: scanning electron microscopy study［J］. Liver Transpl,2000,6(2):207-212.

［16］Geuken E, Visser D, Kuipers F, et al. Rapid increase of bile salt secretion is associated with bile duct injury after human liver transplantation［J］. J Hepatol,2004,41(6):1017-1025.

［17］Hintze R E, Adler A, Veltzke W, et al. Endoscopic management of biliary complications after orthotopic liver transplantation［J］. Hepato Gastroenterology,1997,44(13):258-262.

［18］Campbell W L, Sheng R, Zajko A B, et al. Intrahepatic biliary strictures after liver transplantation［J］. Radiology,1994,191(3):735-740.

［19］Hintze R E, Abou Rebyeh H, Adler A, et al. Endoscopic management of ischemia?type biliary lesions in patients following orthotopic liver transplantation［J］. Z Gastroenterol,1999,37(1):13-20.

［20］Sanchez?Urdazpal L, Batts K P, Gores G J, et al. Increased bile duct complications in liver transplantation across the ABO barrier［J］. Ann Surg,1993,218(2):152-158.

［21］Halme L, Hockerstedt K, Lautenschlager I. Cytomegalovirus infection and development of biliary complications after liver transplantation［J］. Transplantation,2003,75(11):1853-1858.

［22］Bosch X. Mechanism for putative link between atherosclerosis and viruses found［J］. Lancet,1999,354(9194):1976.

［23］Sheng R, Campbell W L, Zajko A B, et al. Cholangiographic features of biliary strictures after transplantation for primary sclerosing cholangitis: evidence of recurrent disease［J］. AJR Am J Roentgenol,1996,166(5):1109-1113.

［24］Nakamura N, Nishida S, Neff G R, et al. Intrahepatic biliary strictures without hepatic artery thrombosis after liver transplantation: an analysis of 1,113 liver transplantations at a Single center［J］. Transplantation,2005,79(4):427-432.

［25］Sanchez?Urdazpal L, Gores G J, Ward E M, et al. Diagnostic features and clinical outcome of ischemic?type biliary complications after orthotopic liver transplantation［J］. Hepatology,1993,17(4):605-609.

［26］Boraschi P, Donati F, Gigoni R, et al. Ischemic?type biliary lesions in liver transplant recipients: evaluation with magnetic resonance cholangiography［J］. Transplant Proc,2004,36(9):2744-2747.

［27］Pfau P R, Kochman M L, Lewis J D, et al. Endoscopic management of postoperative biliary complications in orthotopic liver transplantation［J］. Gastrointest Endosc,2000,52(1):55-63.

［28］Culp W C, McCowan T C, Lieberman R P, et al. Biliary strictures in liver transplant recipients: treatment with metal stents［J］. Radiology,1996,199(2):339-346.

［29］Schlitt H J, Meier P N, Nashan B, et al. Reconstructive surgery for ischemic?type lesions at the bile duct bifurcation after liver transplantation.hepatology［J］. Ann Surg,1999,229(1):137-45.

［30］Catalano G, Urbani L, Biancofiore G, et al. Hepatic resection after liver transplantation as a graft?saving procedure: indication criteria, timing and outcome［J］. Transplant Proc,2004,36(3):545-546.

［31］Honore P, Detry O, Hamoir E, et al. Right hepatic lobectomy as liver graft?saving procedure［J］. Liver Transplant,2001,7(3):269-273.

［32］Krawczyk M, Nyckowski P, Zieniewicz K, et al. Biliary complications following liver transplantation［J］. Transplant Proc,2000,32(6):1429-1431.

［33］黄志强，黄晓强，周宁新.肝移植时代终末期胆病的——回顾与反思［J］.消化外科，2002,1(6):381-382.