瑞芬太尼在老年病人的应用经验和进展
来源：岁月联盟
时间：2010-07-12
一、老年病人端芬太尼的药代学和药效学特点
1、药代学特点 老年人由于生理性功能减退和病理性的改变，对于药物代谢和应用有其独有的特点。但目前有关老年人群中瑞芬太尼的药代动力学研究较少，而且均是西方人的药代学参数。多位学者通过不同年龄段分组比较瑞芬太尼药代学参数后，发现各年龄段该药清除率、分布容积明显不同。＜2月婴儿分布容积最大，2月～2岁幼儿清除率最快，而半衰期各年龄段无明显差别。Minto等进行了年龄对于老年人瑞芬太尼的药代动力学与药效学研究，在给予瑞芬太尼1~8μg•kg-1•min-1剂量4~20 min后，平均年龄85岁组与20岁组相比, V1和Cl1下降达25%和33%, 且年龄与EC50和Ke0明显相关,此两者均随年龄增长而下降50%左右。据上海大学医学院附属仁济研究结结果：ASAⅠ～Ⅱ级，年龄大于65岁，行胃肠道择期手术病人，经颈内静脉输注瑞芬太尼0.25μg•kg-1•min-1，分别于瑞芬太尼输注前，开始输注后2、4、6、8、10、20、30、45、60min、停止输注时刻、停止输注后2、4、6、8、10、20、30、45、60min从桡动脉采血1.5 ml，用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）检测全血中的瑞芬太尼浓度。老年病人瑞芬太尼的药代动力学与<60岁人群一样符合二房室模型的特点。本研究中分布半衰期(T1/2)、消除半衰期(T1/2)分别为1.7min和11.1min，这些与国外关于瑞芬太尼的研究报道相似。中央室容积(Vc)为0.217L/kg，相对于其他作者的报道偏大。表观分布容积为1.1L/kg，与Egan等报道的参数相近。与国外研究比较，我们的研究瑞芬太尼具有较大的中央室容积和较快的清除率，这种差异性不影响瑞芬太尼在老年病人麻醉中起效快、维持时间短、恢复迅速的特点。但是维持同样的血浆浓度输注情况下，我们的参数需要较快的输注速度。国外报道与年龄相关的连续给药的瑞芬太尼药代学参数见表1。
表1 年龄相关的连续给药的瑞芬太尼药代学参数
年龄(岁) | |||
20 | 50 | 80 | |
Cl (L/min) | 2.9 | 2.4 | 2.0 |
EC50 (ng/ml) | 16.1 | 11.6 | 7.2 |
输注速度(μg/min) | 47 | 28 | 14 |
2、药效学特点 ①瑞芬太尼对血流动力学的影响呈剂量依赖型。镇痛剂量的瑞芬太尼对循环交感神经末梢无影响。瑞芬太尼对局部血管紧张度的直接影响可能是低血压的主要原因。静注2μg•kg-1使收缩压和心率有轻微的变化，当静注瑞芬太尼≤10 μg/kg可使血压下降10%～40%，心率轻微减慢。瑞芬太尼和其他药物合用时，可引起血压较大幅度的降低和明显的心动过缓。因此，一般不用单次静注。老年人瑞芬太尼起效慢，但敏感性增高，由于分布容积和廓清率减小，年龄>65岁病人，初剂宜减少50%。在与地氟醚联合应用时，瑞芬太尼对老年人的循环抑制相对较轻。Habih等对于瑞芬太尼用于老年病人（x=73.1 R=65～83）与阿芬太尼的比较研究中,瑞芬太尼给予首剂0.5μg•kg-1,随后静脉连续输注0.1μg•kg-1•min-1,配伍异丙酚,罗库溴铵,异氟醚及氧化亚氮吸入进行麻醉诱导.结果显示收缩压(SAP),平均动脉压(MAP)诱导后明显降低,插管3min后上升,心率(HR)总体保持平稳,但插管后较基础值明显升高。 ②瑞芬太尼对呼吸的抑制也是剂量依赖型的。还取决于年龄、一般情况、疼痛和其他刺激因素等。随着剂量的增加，镇痛作用增强，呼吸抑制的发生率也逐渐增加。呼吸抑制在给药后的短暂几分钟内达到最强，6min大体恢复，15min左右完全恢复。老年人合并疾病如冠心病等，单次静注瑞芬太尼后的呼吸抑制应受到充分关注。即使小剂量也需要密切监测其呼吸功能的变化。并且给药方式不同，呼吸抑制的发生率也不尽相同。瑞芬太尼达到相同稳态血浆浓度，快速静注比缓慢渐进给药引起的呼吸抑制发生率要高得多。上海仁济医院周仁龙等研究1、2、3ng/ml的瑞芬太尼输注在青壮年组致分钟通气量下降26%、55%、75%,老年组下降33%、62%、83%，较大剂量的瑞芬太尼对呼吸的抑制作用较明显。除老年组3ng/ml时呼吸频率与基础值比较有差异，其它各组未显示明显变化，这提示较小剂量瑞芬太尼对呼吸频率的影响较小。≥2ng/ml时呼吸抑制发生率增加，在老年病人尤其显著。因此,在没有控制呼吸的病人使用瑞芬太尼时更应注重呼吸功能的改变,常规吸氧和准备人工呼吸设备，血浆浓度均不宜超过1ng/ml。 二、瑞芬太尼在老年不同手术中的应用
1.老年全麻诱导的应用研究 上海市第九人民报道30名老年患者，随机分成靶控输注瑞芬太尼4ng/ml和生理盐水组。给药10min后，同时靶控输注异丙酚1，2，4μg/ml。至少需要12min达到平衡，然后每个浓度需保持2min。记录BIS, OAA/S镇静评分，血流动力学变化。当OAA/S 1分时，意识完全消失，记录BIS值及异丙酚效应浓度、异丙酚与瑞芬太尼用量。结果显示患者意识完全消失时BIS值瑞芬太尼组为62±18，对照组为61±11。此时异丙酚效应浓度，瑞芬太尼组为1.1±0.45μg/ml，对照组为2.0±0.45μg/ml。异丙酚用量瑞芬太尼组为63±24mg，对照组为141±34 mg（意识消失时瑞芬太尼用量224±35μg。两组患者OAA/S评分降为3分后，出现SPO2低于90％，予面罩吸纯氧后SPO2至100％。对照组患者收缩压基础值139±13 mmHg，终值下降为106±9mmHg（P<0.01）。瑞芬太尼组血压，心率无显著变化。结果说明对照组比瑞芬太尼使老年人意识消失时的异丙芬效应浓度低而BIS无显著变化，并加强异丙酚对老年人意识消失的作用。瑞芬太尼4ng/ml靶控输注复合异丙酚，当意识消失时对老年人循环无影响,用于老年人麻醉诱导是安全有效的。上海仁济医院研究结果显示，老年病人使用TCI瑞芬太尼与丙泊酚全麻诱导，相对于同剂量的青壮年组病人血流动力学变化更明显，尤其给予较大剂量瑞芬太尼4ng/ml浓度时。各浓度瑞芬太尼输注后与基础时刻点相比，血压降幅较小，但各组组内比较无统计学性差异。丙泊酚给药后各组血压下降较同组基础值相比均有显著下降，插管与切皮时刻点各组血压均有不同程度的上升，相对于插管前组内比较，组间比较均有统计学差异，但高浓度瑞芬太尼组相对于低浓度组，血压上升的幅度较小，老年组相对于对照组血压的波动剧烈，靶控浓度分别为瑞芬太尼3ng/ml和丙泊酚2.5μg/ml比较合理，血流动力学稳定，气管插管与切皮反应较轻。不使用肌松剂的条件下，丙泊酚TCI血浆浓度高定为2.5μg/ml时，瑞芬太尼3～4ng/ml血浆浓度可以基本满足插管条件。浓度的增加，插管成功率明显提高，但同时心率明显减慢,应引起的注意。虽有报告瑞芬太尼诱导靶控浓度为5-7ng/ml，但我们建议以3-4ng/ml为妥，以免发生心率和血压的急骤变化。
2.瑞芬太尼在短小手术中的应用 上海仁济医院嘉定分院研究瑞芬太尼用于老年病人无痛结肠镜检查的有效性与安全性。60例ASAⅠ-Ⅱ级无痛结肠镜检查老年患者（>65岁），随机分成瑞芬太尼组（R）和芬太尼组（F），两组丙泊酚负荷剂量0.8mg.kg-1，推注时间60s，维持量6mg.kg-1.h-1， R组瑞芬太尼负荷剂量0.5µg.kg-1，维持量0.06µg .kg-1.min-1, F组单次给芬太尼1µg.kg-1，所有维持量持续输注至肠镜进至回盲部停药。如病人反应，追加丙泊酚10mg，结果 两组术中BP、SpO2、HR、BIS、RR、VT、ETCO2较术前值比较，有显著性改变（P<0.05，P<0.01）。镜检开始3、5、10min，F组BP、BIS低于R组，R组心率慢于F组（P<0.05，P<0.01）。丙泊酚的追加用量R组低于F组，体动反应F组多于R组。术中所有患者均有不同程度的呼吸变慢变浅，RR、VT较术前显著下降，ETCO2逐渐升高。结论 瑞芬太尼相比芬太尼更适用于门诊老年无痛肠镜检查，瑞芬太尼负荷剂量0.5µg.kg-1，维持量0.06µg.kg-1.min-1较妥,但要注意呼吸抑制的发生。
3.瑞芬太尼在老年胸、腹腔大手术中的应用 胸腹腔手术老年病人居多，目前最多用异丙酚和芬太尼诱导，静吸复合维持麻醉，虽然异丙酚用靶控或持续输注，由于手术时间较长，芬太尼的可控性较差，术后苏醒时间仍然较长。我们在老年病人胸腹腔大手术患者，使用靶控输注瑞芬太尼(1-3ng.kg-1.min-1或持续输注瑞芬太尼(0.1-0.25µg.kg-1.min-1)，复合输注异丙酚及吸入异氟醚，术中血流动力学稳定，苏醒较快，一般3-4h手术，停麻醉后10min左右清醒，恢复期平稳，质量较高。但应注意立即启动术后镇痛。?
三、瑞芬太尼在心脏手术中应用
瑞芬太尼在心脏手术中应用对血流动力学的影响，Knapik报告40例冠脉搭桥患者，比较瑞芬太尼(0.5μg•kg-1min-1)和芬太尼(5μg•kg-1) 诱导和同时吸入异氟醚维持麻醉，在体外转流前测定血流动力学变化，结果显示：HR和MAP瑞芬太尼组明显低于芬太尼组，SVR较高，而PAP,PVR,CVP和CI则无明罡差异。认为瑞芬太尼可以安全有效地用于冠脉搭桥手术。Liswon报告120例冠脉搭桥和辨膜置换手术，瑞芬太尼1μg•kg-1min-1 诱导和维持，用舒芬太尼1μg•kg-1诱导和0.5μg•kg-1维持。两组同时吸入异氟醚，结果瑞芬太尼组拔管时间(295min vs. 376min)及出SICU时间(22.9h vs. 26.3h)较短。Guggenberger等研究认为大剂量瑞芬太尼(0.5 -1.0μg•kg-1min-1)相对于舒芬太尼30-40 ng•kg-1min-1 对二氧化碳反应抑制轻，术后肺不张少，且住院时间短。瑞芬太尼的消除半衰期仅10min，恢复期短，适用于心脏快通道手术。
四、瑞芬太尼在SICU机械通气病人中的应用
SICU中术后气管插管患者，往往不能耐受气管插管，需用麻醉药镇静，但这些药物往往镇痛作用较差，虽然患者意识消失，但仍有疼痛感，导致血压、心率上升，甚至躁动。有研究表明当患者清醒拔管后，能回插管时的疼痛和难受。而过度镇静也会延长机械通气时间，也更易产合并症生,如呼吸机相关性肺炎。故在SICU中，对气管插管患者的镇痛十分重要。芬太尼是SICU常用的术后镇痛药，当大剂量或长时间使用后易在脂肪和骨骼肌中蓄积,有呼吸抑制的不良反应。而在肝肾脏功能不全的患者的难于调控疗效。瑞芬太尼由酯酶代谢, 起效迅快且消除也快,大剂量使用不影响停药后自主呼吸恢复时间（2.5～4.6min），拔管时间（4.2～7.0min），指令动作的恢复时间（3.0～4.6min）。而且由于代谢不依赖器官功能,不影响其作用持续时间。在小儿ICU中杌械控制通气时瑞芬太尼输注速度为0.18 ug kg-1 min-1，辅助通气时为0.09 ug kg-1 min-1。Breen等的研究，提示0.1~0.15 ug kg-1 min-1瑞芬太尼输注速度，辅以咪唑安定可缩短机械通气时间，减少镇静药物用量。
以往研究显示，BIS值不能直接辨别镇痛浓度下阿片类药物对大脑皮层产生的效应，只有当剂量5倍于镇痛浓度时才会出现比较明显的脑电抑制现象，有研究表明在瑞芬太尼0.1与0.3 μg•kg-1•min-1的剂量之间可能存在导致BIS值发生变化的的临界量，上海仁济医院SICU研究比较SICU胸外科术后机械通气患者应用瑞芬太尼与芬太尼镇痛作用的有效性与安全性，以及观察瑞芬太尼在充分镇痛后对镇静与BIS值的影响。胸外科术后气管插管接呼吸机辅助通气的患者（年龄58-76岁），当患者VAS>2分时开始给予镇痛，持续静脉输注速度：瑞芬太尼组为(n=15)3～6ug kg－1 h－1，，芬太尼组(n=15)为0.5ug kg－1h－1。辅助给予异丙酚（0.5mg kg-1静脉推注或0.5mg ug kg－1 h－1静脉维持输注），使患者保持平静状态（SAS评分＝4分）。比较两组清醒至拔管前的疼痛评分（VAS），两组的机械通气时间，脱机时间，以及不同瑞芬太尼剂量下与BIS的关系。结果显示瑞芬太尼的镇痛作用较芬太尼强（VAS评分：0.9±0.8 vs 2.25±1.27，p<0.05），瑞芬太尼组较芬太尼组减少机械通气时间（3.97±0.78vs5.19±0.92h，P<0.05）、脱机时间（0.46±0.21vs0.82±0.37h，P<0.05），减少异丙酚使用。同时监测到当瑞芬太尼以6 ug kg-1 h-1（BIS＝74.5±5.2）时BIS值明显小于3 ug kg-1 h-1组（73.0±5.9）、4 ug kg-1 h-1组（71.0±4.7）、5 ug kg-1 h-1组（63.6±6.8），P<0.05。该研究提示瑞芬太尼组较芬太尼组能镇痛效果好，并有一定的镇静作用，减少待机、脱机时间，提早拔管，使用安全，不良反应小，是SICU中胸外科等大手术后气管插管机械通气患者较理想的镇痛药。瑞芬太尼的输注剂量以5-6 ug kg-1 h-1较为恰当。但应注意有疼痛患者需继续使用镇痛药。
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