重塑肝细胞癌的系统化治疗模式

    肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是人类常见恶性肿瘤之一。全球每年大约有55.1万人罹患肝癌，我国每年新发病例数占世界新发病例数的54%。世界因肝癌致死的病例占恶性肿瘤死亡的第3位，我国居第2位。HCC的方法已从单纯的肝部分切除向局部消融、经肝动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、肝移植等多元化治疗模式。但迄今尚缺乏一种适用于所有HCC病例的固定治疗方案。随着对HCC病理生物学行为认识的深化、各种治疗方法的创新、改进，HCC治疗的理念、策略和模式也在不断地演变。

    1  肝切除

    肝切除被认为是治疗HCC的理想手段。随着影像诊断技术、肝外科技术和围手术期处理的进步，肝切除围手术期病死率已由原来的10%～20%下降到5%左右，在适当选择的病例治愈性肝切除后5年存活率达到26%～50%。肝切除适应证已经拓展到高龄、糖尿病、门静脉或肝静脉受侵、巨大肝癌病例。事实上肝脏外科已无禁区。HCC能否切除取决于肿瘤的临床病理分期、解剖位置、肝功能储备及患者的全身状况。提高R0肝切除率是改善HCC预后的重要途径。但由于HCC起病隐匿，临床发现时常已是中晚期，且其常合并有肝炎肝硬化，限制了足量体积的根治性肝切除，因此临床上只有10%～20%的病例适合手术切除。近年来，术前降期治疗、增加预留肝脏体积、肝脏受累血管切除重建以及针对困难部位肿瘤的离体肝切除等理论和技术创新显著地提高了HCC的 R0切除率。10.9%～57.1%的病例不能切除，可在降期治疗后成功实施R0肝切除，其预后与初始肝切除相近。选择性荷瘤肝叶的门静脉栓塞可使非硬化预留肝脏的体积增加35%，从而减低因肝切除导致的肝功能不全的风险。受累血管重建技术不仅使肿瘤切除后获得充分的肝脏切缘，而且可保留更多的功能性肝细胞群。

    肝切除后的肿瘤复发是导致HCC病例死亡的主要因素。HCC因隐匿性肝内微转移和多中心发生而累及全肝的倾向,易于导致肝切除后肿瘤残余或残肝肿瘤再发,使得R0肝切除后2年内HCC复发率为43%～65%，5年内复发率高达80%以上。近年来，解剖性肝切除、前入路切肝技术、术中超声检测微小转移病灶、控制切肝时出血和输血是降低术后早期复发的重要措施。新近的临床和病理研究提示HCC沿荷瘤肝段门静脉在肝段内播散，以肝段的解剖学范围来确定的解剖性肝切除可提高HCC肝切除后无瘤存活率及总体生存率。但是，对大多数合并肝硬化的HCC，常采用据肿瘤边界确定切除范围的非解剖性肝切除，以保留更多的功能性肝组织，降低术后肝衰的危险。应用辅助治疗可能会减少残肝再发HCC。荟萃分析表明术后肝动脉化疗可以减少肿瘤的复发，但是化疗有导致肝脏功能损害之虞。对于HCC切除术后病例严密随访，早期发现并选择局部消融、TACE、再次肝切除、补救性肝移植等方法积极处理复发癌灶，可以改善复发HCC的预后。

    2  肝移植

    与部分肝切除不同，肝移植彻底消除了肝内微转移的隐患及日后具有恶变潜能的硬化肝脏。只有全肝切除和肝移植才是惟一可能永久治愈HCC的方法。符合Milan标准的HCC患者移植后1、5年生存率高达77.0%、61.1%，其疗效远优于肝切除。但是供肝的严重匮乏限制了肝移植在HCC治疗中的应用。在肝移植起步阶段，选择病例以不能切除的中晚期HCC为主，移植后总体效果令人失望，50%以上患者在移植后1年内复发,移植后1年存活率只有20%左右。但供肝紧缺的现状迫使移植专家对适应证的掌握日趋严格，使HCC肝移植所占的比例逐渐降低。20世纪90年代中期，旨在筛选早期HCC病例的Milan标准问世，并在国际上推广应用。然而，随着进展期HCC对肝移植的需求日益增加，Milan标准受到越来越大的挑战，越来越多的专家认为现有标准过于严格，将许多可能通过肝移植获得较好疗效的病例排除在外，呼吁拓宽HCC的肝移植适应证范围。

    大多数适合肝移植病例因在长久等待供肝期间随着病情的演进而失去移植时机，因此移植等待期内应当实施桥接治疗。回顾性研究证实移植等待期应用射频消融治疗可以减缓肿瘤的演进，减少术后的复发，改善肝移植预后。进展期HCC复发的来源是在移植前已存在微小转移病灶或在移植术中发生肿瘤扩散。移植手术前后辅助性化疗，理论上符合肿瘤学的原则。可是目前尚无肯定的证据显示术前和术后全身性化疗或TACE能提高肝移植治疗肝癌的疗效。

    3  非手术

    非手术疗法对大多数HCC病例起着主导作用。近年来，随机对照研究证实<3 cm的单发HCC，局部消融可以取得与肝切除相同的疗效，但术后并发症少，住院时间明显缩短。局部消融治疗主要包括酒精注射(percutaneous ethanol injection therapy,PEIT)、微波固化(percutaneous micro wave coagulation therapy,PMCT)以及射频消融治疗(radio?frequency ablation,RFA)3种类型。RFA和PMCT疗效优于PEIT；对于直径2～2.5 cm的肿瘤，RFA和PMCT疗效相当，但RFA治疗次数及术后并发症少于PMCT，因此，在局部消融治疗中应当首选RFA［9］。

    对于肝功能较好(Child A和B级)和门静脉主干无癌栓而不能切除HCC病例，TACE是标准的姑息性治疗手段，可明显提高2年生存率。而单纯经肝动脉栓塞(TAE)治疗远较单纯经肝动脉化疗预后好，但TACE治疗与TAE治疗疗效相当，因此TACE中化疗药物的应用可能并不是必须的。对于较大的进展期HCC，联合应用TAE与局部消融可获得较好的疗效。三维适形放射治疗和质子束放射治疗等放疗新技术,可以直接杀灭肿瘤而正常组织损伤较轻,其肿瘤局部控制的有效率可达40%～90%，中位存活时间10～25个月。门静脉癌栓病例放疗附加或者不附加TACE中位存活时间为5.3～9.7个月。对于进展期肿瘤放疗附加TACE可能会取得更好的疗效。

    4  多专科联合诊疗

    多种手术和非手术治疗方法的整合应用使得更多HCC能得到有效的控制，进而得以实施肝切除或肝移植治疗。在每个HCC病例的治疗中，肝移植、肝切除和消融治疗等根治性治疗手段需与化疗、免疫治疗、抗病毒治疗、严密随访等辅助性治疗手段紧密结合。由于单一专科不可能擅长各种治疗方法，因而多专科联合诊疗机制对于优化HCC病例的系统化治疗方案是非常必要的。20世纪90年代以来，国际医学中心相继组建了由手术、放疗、影像、介入、化疗、营养、疼痛控制、麻醉、心理等相关专科构成的多专科联合诊疗团队。这种多专科联合诊疗机制多以病例讨论会为主要模式，相关专业专家分别查看患者和相关临床资料，然后共同讨论制定出治疗方案；这种专病诊疗团队的多个相关专业专家也可在固定一个临床中心，共同诊治患者。无论何种模式，多专科联合诊疗机制旨在促进以病人为中心的多个相关学科专家的紧密协作,从而为患者提供最佳的个体化治疗方案，达到延长HCC存活时间和改善患者生命质量的目的，这一新型专病医疗组织结构有力地推动了HCC临床治疗水平的进步。

    综上所述，近年来HCC的治疗理念、策略、模式、方法乃至医疗组织结构都经历了重大演变。尽管多专科和多元化治疗模式已经显著改善了HCC的治疗效果，但HCC治疗仍然面临着严峻的挑战。当前，亟待积累大量临床证据，重塑针对不同病理分期、生物学行为以及肝硬化程度的HCC病例的系统化治疗模式，从而为临床上、合理、有计划的应用现有的手术、局部消融、放疗和化疗等手段制订合理的个体化治疗方案提供决策依据。有鉴于此,根据上的可靠证据，结合我国国情，我们提出重塑和优化HCC的系统化治疗模式的总体建议：(1)肝切除和肝脏移植是最确实的根治性治疗措施，对于每例HCC均应评估这两种外科治疗手段的可行性；(2)合并肝硬化且符合肝移植标准者首先考虑肝移植；(3)无肝硬化者(包括纤维板层HCC)首选肝切除；(4)合并肝硬化、肝功能代偿良好而不适合肝移植的，可行肝切除手术，但应重视术后肝功能失代偿的高度风险性；(5)对于<3 cm的外周型HCC，也可首选局部消融治疗；(6)对于严格筛选的肝功能储备良好的HCC病例，TACE可以改善生存率，对合并疼痛或出血病例，采用碘化油化学栓塞是有效的；(7)巨大或多灶性进展期HCC，可采用RFA、TACE或放疗等手段进行降期治疗后，再实施肝切除或肝移植；(8)对于大血管侵犯和肝外转移的HCC，采用姑息治疗；(9)在临床医学中心构建HCC的多专科联合诊疗机制，为HCC患者提供优化的治疗方案，是提高HCC治疗效果的重要途径。