中药治疗糖尿病周围神经病变实验研究进展
【摘要】 根据近年来国内外有关糖尿病周围神经病变的发病机理、病理形态改变及中医中药对本病的干预研究的资料进行分析整理、归纳和，以综述近年来中医药糖尿病周围神经病变实验研究进展情况。结果提示，糖尿病周围神经病变的发病机理复杂多变，中医药在探寻其发病机理及药物的作用机理方面取得较大进展。由此得出结论，糖尿病周围神经病变除高血糖作为本病发生的始动因素外，血管、代谢、自身免疫障碍、基因表达异常及环境等诸多因素均参与了本病的发生，并且这些因素共同作用相互影响。中医药重视整体调节，宏观的辨证论治，其作用于糖尿病周围神经病变的多个环节，其前景是可喜的，今后应进一步开发中医药的优势，为临床提供疗效更佳的治疗方案。
【关键词】 糖尿病周围神经病变 实验研究 发病机理 中医药治疗 综述
糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN）是糖尿病患者常见的并发症之一，随着糖尿病发病率的不断上升，其发病趋势亦在不断增长。据统计，糖尿病周围神经病变的发生率高达60%～90%。它主要表现为肢体对称性感觉及运动障碍等,由于发病机理尚未完全阐明,临床上缺乏有效的治疗手段。大多数医家认为其发病机理主要与高血糖所致的微血管损伤、代谢障碍和自身免疫障碍、基因表达异常有关。医药对此病的治疗主要是通过对具体某一环节发挥作用，并且其药物的副作用和昂贵价格限制了临床的推广。近年来中医药在治疗该病上显示出其明显的优势,从多个角度阐述了治疗上的作用机理,在糖尿病周围神经病变发病机理的验证和推测方面起到了很大的推动作用。
中医药对DPN动物模型血糖的干预
现代医学已通过大量实验证实高血糖是本病发病的始动因素。英国糠尿病前瞻性研究(UKPDS)证实严格控制血糖对糖尿病患者的并发症尤其是神经病变会起到很好的预防和缓解作用。中医药在此方面进行了较多的深入研究。郭氏等［1］在温筋通（由桂枝、细辛、葛根组成）对链脲佐菌素糖尿病大鼠血糖及坐骨神经终末期糖基化终产物的影响的研究中发现：温筋通对链脲佐菌素(STZ)糖尿病大鼠血糖有明显的降低作用，并有效地抑制终末期糖基化终产物，推测温筋通可能通过降低血糖、抑制终末期糖基化终产物在神经组织中的形成,从而预防糖尿病周围神经病变。张氏等［2］运用糖脂平（由黄连、葛根、金线莲等组成）治疗糖尿病大鼠1个月后，结果表明不同剂量的糖脂平对糖尿病大鼠的血糖有显著降低作用，并认为糖脂平对糖尿病大鼠坐骨神经病变有一定防治效果,其作用途径与其降血糖作用与改善神经组织内糖醇代谢有关。衡先培等［3］通过运用糖络通治疗DPN大鼠，观察到其可降低血糖及糖化血红蛋白，认为其改善糖尿病神经病变大鼠坐骨神经机理与降血糖有关。高铁祥等［4］运用复方苦荞麦对STZ糖尿病大鼠周围神经病变进行干预，并测定体重、血糖、血浆胰岛素、血栓素B2 、6?酮?前列腺素F1α。结果显示复方苦荞麦能明显地改善STZ糖尿病大鼠的症状，有效降低空腹血糖，促进胰岛素分泌；明显降低TXB2 含量，升高6?keto?PGF1α，明显减轻STZ糖尿病大鼠神经病变，作用明显优于消渴丸组。从而得出结论：复方苦荞麦对DPN具有早期防治作用，其主要是通过降低血糖来预防DPN。
中医药对DPN动物模型代谢的影响
1.中医药对多元醇通路的影响研究
在多元醇代谢途径中，醛糖还原酶（AR）是一种高度底物依赖酶，当组织中葡萄糖大量增加时，AR被激活，催化葡萄糖转变为山梨醇，后者经山梨醇脱氢酶氧化为果糖，而神经组织中无果糖激酶，不能分解果糖，因此大量的山梨醇、果糖在神经细胞内堆积，造成神经纤维内渗透压增高，导致神经纤维水肿、变性、坏死。而在此过程中醛糖还原酶、Na+?K+?ATP酶也起到关键的作用。因此有效抑制山梨醇、醛糖还原酶、Na+?K+?ATP酶对治疗DPN将起到较好的作用。
单味中药及其有效成分对多元醇通路的影响研究 有报道［5］从《本草纲目》所载的“乌金石”中提取的有效成分黄腐酸钠、富含黄酮甙的软蒺藜能够使糖尿病大鼠神经组织中山梨醇含量、醛糖还原酶明显降低。张氏等［6］采用荧光光度法对14种中药或中药成分进行大鼠AR抑制作用的体外筛选试验，发现甘草、黄芪、丹参、龙胆草、黄芩甙、水飞蓟宾及葛根素等对AR有明显的抑制作用。日本学者［7］也发现甘草、芍药、桂皮、苍术在体外能够抑制AR。此外，中药槐米中提取的槲皮素［8］也能够使糖尿病大鼠神经组织中山梨醇含量、醛糖还原酶明显降低，神经传导速度改善。丁氏等［9］用12%黄精水煎液连续10d按6g/kg给小鼠灌胃，可显著提高小鼠Na+?K+?ATP酶的活性，与对照组比较有显著差异(P<0.01)。
中药复方对多元醇通路的影响研究 梁氏等［10］运用筋脉通（由生黄芪、生地、葛根等组成）对糖尿病大鼠治疗后,糖尿病大鼠坐骨神经传导速度增快,坐骨神经和红细胞山梨醇浓度、坐骨神经醛糖还原酶明显降低,和对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，并认为筋脉通改善糖尿病大鼠坐骨神经传导速度与抑制坐骨神经和红细胞山梨醇浓度、坐骨神经醛糖还原酶的活性有关。梁晓春等［11］用具有温筋通脉功效的桂辛通中药复方与醛糖还原酶抑制剂氨基胍相比较，结果：用桂辛通治疗后,糖尿病大鼠坐骨神经传导速度增快,坐骨神经组织山梨醇（SNS）浓度降低,与糖尿病未治疗组及氨基胍组比较有显著差别（P＜0.05）。红细胞SNS、AR与糖尿病未治疗组比较亦明显降低,但与氨基胍组比较无显著差别(P＞0.05)。因此认为桂辛通对防治糖尿病神经病变有一定的作用，可能与抑制多元醇代谢途径的激活有关。熊氏等［12］报道了芪桃片(由黄芪、当归、熟地、桃仁、知母、白芍、虎杖、桂枝等组成)对糖尿病大鼠坐骨神经山梨醇通路和超微结构的影响，结果显示高血糖导致神经组织葡萄糖、果糖和山梨醇堆积，肌醇减少， Na+?K+?ATP酶活性下降，外周神经传导速度减慢；超微结构可见轴索及轴索内线粒体肿胀变性等改变,用芪桃片治疗后可使外周神经超微结构改善。宋氏等［13］采用链脲菌素制备动物模型，给予糖尿宁(由大黄、黄连素、肉桂组成)灌胃治疗，结果显示该药能降低血糖，升高胰岛素，加快神经传导速度，降低山梨醇浓度和红细胞滤过指数及缩短红细胞电泳时间，提示糖尿宁是通过多环节、多途径治疗糖尿病。张效科等［14］采用STZ诱发的糖尿病大鼠模型,灌服消渴通痹颗粒2月，并与弥可保对比后，观察大鼠血糖、体重、红细胞山梨醇、Na+?K+?ATP酶、神经传导速度的变化，结果显示消渴通痹颗粒能降低糖尿病大鼠红细胞中山梨醇含量、升高Na+?K+?ATP酶活性、增加坐骨神经传导速度，综合疗效优于弥可保。其得出结论：消渴通痹颗粒有防治糖尿病大鼠周围神经早期病变的作用,其可能机制与抑制多元醇代谢亢进途径等有关。
2.中医药对DPN动物模型蛋白非酶糖基化的干预
高浓度的葡萄糖可使神经蛋白发生糖基化，研究证实试验性糖尿病动物坐骨神经和股神经具有明显的非酶糖基化蛋白。外周神经髓鞘蛋白发生糖基化，可使髓鞘完整性被破坏。轴突的逆行运输出现障碍，干扰神经蛋白质的合成，导致快慢轴突异常，蛋白质运动减少，轴突萎缩，最终形成神经细胞结构和功能的改变，神经传导速度减慢。
单药及其有效成分对DPN动物模型蛋白非酶糖基化的干预 实验研究［8］表明运用黄芩甙、水飞蓟宾、槲皮素可明显抑制糖尿病大鼠周围神经的蛋白非酶糖基化终产物（AGEｓ）的形成，改善糖尿病鼠轴突萎缩，减轻有髓神经脱髓鞘等病理变化。Odetti等［15］证明了芦丁抑制AGEｓ的作用与氨基胍（AG）相同,还能抗氧化和抑制醛糖还原酶活性。李氏等［16］用同位素3H标记的葡萄糖与人血清白蛋白（HSA）作用的体外非酶糖基化反应体系,证明丹参对HSA糖基化有明显抑制作用并且该作用有量效关系。同时用过碘酸钠氧化法来测定甲醛的释放量，证明了丹参对非酶糖基化的抑制作用，并非与HSA中的NH2?的直接作用而阻碍了葡萄糖与HSA结合所致,其具体作用机制尚待探讨。
中药复方对DPN动物模型蛋白非酶糖基化的干预 温筋通［17，18］（由桂枝、细辛、葛根组成）可明显减少糖尿病大鼠坐骨神经蛋白非酶糖基化终产物的含量，其作用和氨基胍相似，并能够使糖尿病大鼠蛋白非酶糖基化终产物受体mRNA表达下调。
针刺对DPN动物模型蛋白非酶糖基化的干预 朱氏等［19］研究运用针灸来糖尿病大鼠，糖尿病大鼠分为模型对照组、针刺治疗组和胰岛素治疗组，另设正常组，针刺组取双侧脾俞(BL20)、肾俞(BL23)、足三里(ST36)、三阴交(SP6)，隔日手针1次，每次30分钟.取平补平泻手法，隔5分钟运针1分钟，结果显示，在12星期末针刺组和胰岛素组的大鼠血糖均比模型组明显降低(P＜0.05)；模型组坐骨神经AGEs水平比正常组明显升高，而针刺组和胰岛素组均比模型组明显降低(P＜0.05),与正常组相比无统计学差异(P＞0.05)。实验表明，在糖尿病的早期给与针刺或胰岛素治疗可以防止坐骨神经AGEs含量的异常增加和积聚,使之接近正常水平。说明电针可以通过遏制AGEs的形成和积聚，防治糖尿病神经病变的发生。
中医药对血管因素的干预研究
实验及临床试验均得到证实，糖尿病人或动物体内普遍存在大血管和微血管病变，微血管病变主要为血液流变学障碍及氧自由基过多所致的脂质过氧化，导致毛细血管基底膜增厚，血管内皮细胞增生，透明变形，糖蛋白沉积，管腔狭窄，从而导致神经组织缺血缺氧，继而促使糖尿病神经病变的发生。实验证实运用具有改善血液流变学和抗自由基的药物可促进神经组织的血供，提高神经组织的传导速度。
中药在此方面的研究颇多，已证实多数活血化瘀药同时具有改善血液流变学和抗自由基的作用。张氏等［20］对银杏叶的提取物EGB24/6促进大鼠坐骨神经的作用进行了研究，结果银杏叶提取物EGB24/6治疗组在2、4、6周坐骨神经功能指数的恢复率、电生理的小腿三头肌潜伏期最大诱发电位的恢复率、组织学的神经内血管记数、血管截面积、血管平均直径、有髓纤维直径、有髓纤维截面积，均优于对照组，超微结构观察有髓神经纤维的髓鞘密度、成熟度也优于对照组，变性纤维数目少于对照组。从而表明银杏叶提取物有促周围神经生长及功能恢复的作用，认为银杏叶提取物作用机制主要是通过扩张神经滋养血管，改善血液流变学，从而改善神经组织的灌流,提高神经组织的传导速度。宋氏等［21］通过通络糖泰对Alloxan DPN干预，结果显示通络糖泰对实验性DPN大鼠的异常血糖、糖化血红蛋白(HbAIC)、血糖过氧化脂质(LPO)、坐骨神经组织中蛋白激酶(PKC?β1)、神经营养因子(NT?3)、粘附因子(ICAM?1)等指标均有明显改善作用,认为通络糖泰改善神经病变的机制主要通过改善高血糖状态，改善微循环，纠正三大物质代谢和抑制凝血，改善胰岛素抵抗，从而减少胰岛素抗体，减少神经营养因子消耗，即减少NT?3的消耗，发挥营养神经作用及抑制粘附分子(adhesionmolecdles，AMS)增高，从而减弱了单核内皮细胞“粘着”到血流细胞成分特别是单核细胞上，从而减少了由单核细胞被激活所造成的血小板粘附、血栓形成及血管平滑肌细胞增生、微血管阻塞，并最终提高神经组织的传导速度。杨氏等［22］运用从中药乌金石中提取的有效成分黄腐酸钠对由链脲佐菌素所致的Ｗister糖尿病大鼠模型进行干预，电镜结果显示，对照组神经内膜毛细血管管腔规则，管壁较光滑，糖尿病组神经内膜毛细血管管腔变形、狭窄,内皮细胞肿胀向管腔内突出，绒毛样突起和吞饮泡显著增多，基底膜增厚而黄腐酸钠治疗组上述改变较轻，因此提示黄腐酸钠改善实验性糖尿病神经纤维变性可能与其改善神经内膜微循环有关。基因表达异常及中医药干预的影响
近年来，学者逐渐将研究的重点转移到对DPN的基因水平的研究。何氏等［23］通过用RT?PCR法检测2型糖尿病周围神经病变和正常人群外周血单个核细胞中醛糖还原酶mRNA水平，发现2型糖尿病周围神经病变外周血单个核细胞中醛糖还原酶mRNA水平表达量明显增加。梁氏［17］运用温筋通（由细辛、桂枝、葛根组成）对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型进行干预，成模后将大鼠随机分为模型组、氨基胍组、预防组和治疗组。预防组与治疗组分别在制模后不同时间给予灌胃并与正常对照组比较。结果显示：糖尿病大鼠坐骨神经终产物受体RAGEmRNA表达较正常对照组增强(P＜0.01),温筋通预防组、治疗组及氨基胍预防组大鼠坐骨神经RAGEmRNA表达较糖尿病未治疗组降低(P＜0.05～0.01)。因此梁氏推测温筋通可能通过调节糖尿病大鼠坐骨神经RAGEmRNA的异常表达，减轻AGEs对坐骨神经的损伤。于氏等［24］以RT?PCR法观察糖末宁对糖尿病大鼠坐骨神经神经生长因子mRNA表达的影响。将成模大鼠按血糖层次随机分为模型组、糖末宁（主要药物有：黄芪、元胡、苏木、三七等）组、弥可保组，并以正常大鼠做空白对照组。结果显示，与正常组比较，糖尿病各组NGF mRNA均显著下降(P＜0.01)。糖末宁组及弥可保组与糖尿病模型组比较NGF mRNA表达升高(P＜0.05)，但糖末宁组与弥可保组间差异无显著性,说明糖末宁及弥可保对糖尿病大鼠坐骨神经NGF mRNA表达均具有上调作用。
问题与展望
糖尿病周围神经病变的发生机制较复杂，除高血糖作为本病发生的始动因素外，血管、代谢、自身免疫障碍、基因表达异常及环境等诸多因素均参与了本病的发生发展，并且这些因素共同作用相互影响。目前的研究多是着眼于导致和作用于糖尿病神经病变的某一环节，学者们根据各自的观察结果对其发病机理及其药物作用机理提出不同的见解，但是关键的机制尚有待深入阐明。中医药重视整体调节，宏观的辨证论治，其作用于糖尿病周围神经病变的多个环节，其前景是可喜的，但目前的中医药干预研究尚有待深入研究，以期进一步开发中医药的优势，为临床提供疗效更佳的治疗方案。
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