老年阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与心血管疾病的研究进展

             作者：黄颖，张丙芳，王晓明，范风云，黄晨，张琦 

【关键词】  睡眠呼吸暂停，阻塞性；心血管疾病；老年人

      0引言

    睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea syndrome, SAS)是指每晚7 h睡眠中出现持续10 s以上的呼吸暂停大于30次或睡眠呼吸暂停/低通气指数(AHI，即平均每小时呼吸暂停次数+低通气次数)≥5，60岁以上老年人AHI≥10. SAS分为三型，即阻塞性(obstructive sleep apnea, OSA)、中枢性(central sleep apnea, CSA)和混合性（mixed sleep apnea, MSA）. 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome, OSAS）是临床最常见类型，其特点是睡眠期间反复发生部分或完全上气道闭塞，导致气流减少或完全停止，甚至窒息. 由于缺少足够的肺泡通气从而引起低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，导致白天嗜睡及其他一系列病理生理改变. 据报道OSAS的发病率在40岁以后随增龄而增加，60岁以上的老年人OSAS的发病率超过30%［1］. 同时，OSAS与多种疾病尤其是老年人常见的心血管疾病密切相关［2］. 现就老年OSAS与心血管疾病的关系作一综述. 

    1老年OSAS的特点

    　　国内外报道老年人群中OSAS的发病率为25.0%～37.5％. 其发病率的增加可能是随年龄增加，局部解剖改变包括软腭变长、咽部脂肪垫增厚、咽部气道周围骨结构形状的改变以及骸舌肌肌群对气压刺激反应降低等有关［3］. 很多研究都证实，OSAS与体格指数(body mass index,  BMI)和颈围密切相关. 肥胖是OSAS最重要危险因素之一. 对于肥胖促使OSAS的发病机制有两种观点，传统观点认为颈围增加意味着颈部脂肪沉积，当睡眠时咽部肌肉松弛，咽部活动减少，使上呼吸道狭窄或闭塞，导致呼吸暂停；另一种观点认为腹围增加起更重要作用，即腹壁增厚影响胸壁的顺应性及膈肌活动，加重呼吸暂停时的低氧血征［4］. 而老年人腹型肥胖的发生率为30％～50％. 且老年人舌和软腭组织弹性减弱，咽黏膜和咽淋巴组织及腭扁桃体萎缩，导致咽腔内径扩大、松弛. 另有研究显示老年OSAS患者的主要特点是： ①  打鼾及夜间憋醒的发生率明显降低，而夜间尿频的发生率明显增高；②  老年OSAS患者心脑血管及呼吸系统并发症明显增加，征状相互掩盖，可能会忽略原发OSAS的存在；③ 老年OSAS的严重程度(AHI和氧减指数)较中青年者明显降低，并随着年龄增加，OSAS病情程度减轻；④ 老年OSAS患者不仅总睡眠时间减少，且睡眠效率也明显低于中青年OSAS患者.

    2OSAS与高血压

    有研究表明，OSAS患者高血压的发生率为40％~60％，而高血压人群中OSAS的发生率在20％~45％［5］.  Grote等［6］的大样本(1190例)临床观察证实，多导睡眠图(PSG)确诊的OSAS与血压增高或高血压病呈显著正相关，并发现高血压的相对危险性随OSAS严重程度而增加，且年轻的相对危险性较老年人高. 张丙芳等［7］报道OSAS 患者夜间平均血压的升高与血液中缩血管活性物质的增加和扩血管物质的降低有关；而经鼻持续气道正压通气（nCPAP）后血压的改善与缺氧的纠正和血管活性物质的恢复关系密切.

    Hilton等［8］评价了OSAS患者和对照组清醒时传出迷走神经和交感神经活性，发现OSAS患者清醒时迷走神经张力降低不依赖于交感神经活化，提示迷走神经负调节可能对OSAS患者血压升高也起一定作用. 还有资料显示OSAS患者血管活性肠肽(VIP)水平升高，也有一些研究表明,睡眠呼吸紊乱与小于60岁患者的高血压病有联系，而与大于60岁患者的睡眠呼吸紊乱与高血压病没有联系［9］.

    　　与正常人不同，OSAS患者血压失去了昼夜变化. 在呼吸暂停早期舒张压就增高10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸暂停终末期平均收缩压和舒张压增加25％，且以舒张压增高为主. 其血压增高的机制可能是： ① 间断性低氧血症：低氧血症引起交感神经兴奋，激活肾素?血管紧张素?醛固酮系统和颈动脉体化学感受器，导致外周血管收缩. 呼吸暂停期间由于胸腔传入神经对交感神经的抑制作用被解除，低氧血征和高碳酸血症又可引起交感活性进一步增加；② 胸内压波动：呼吸暂停期间不存在胸内负压，静脉回流减少，心输出量下降，一旦通气恢复后，胸内负压逐渐加大，使静脉回流增加，心输出量增加，增加的心输出量进入周围血管，导致血压突然升高；③ 血管内皮功能障碍：NO是由内皮细胞合成和分泌的内源性血管扩张因子，具有高度的脂溶性，主要通过与邻近细胞接触传递或弥散而发挥作用. 内皮素（ET）是内皮细胞分泌、迄今为止人们所发现的作用最强、持续时间最长的内源性血管收缩因子. OSAS患者由于夜间反复发生缺氧，使血管内皮损伤和功能失调，NO水平下降，ET分泌增加，NO/ET比值降低，导致血管收缩和血压升高［7］. 同时由于缺氧的存在，使ET受体水平上调，ET?1与血管的亲和力增大，平滑肌细胞强烈而持久收缩，加重血压升高；④ 反复觉醒对OSAS患者的血压升高也起重要作用. 有研究表明，OSAS合并高血压患者24 h平均收缩压与舒张压的第一影响因素是运动微觉醒指数，第二影响因素是血氧饱和度低于90％的持续时间. 血压升高的幅度与微觉醒的频度直接相关，运动微觉醒与OSAS患者昼夜血压升高关系密切.

    3OSAS与冠状动脉疾病

    OSAS患者易发生冠状动脉疾病已被流行病学调查所证实. Maekawa等［10］发现，OSAS患者患冠心病的相对危险性是正常人的1.2～6.9倍，35％～40％的冠心病者AHI≥10. 一项5 a随访研究表明，AHI是预测冠心病死亡的一项独立指标，该研究还观察到急性心肌梗死后患者的低氧性睡眠呼吸事件明显增多，对患者生命构成进一步的威胁［11］，合并OSAS冠心病患者的5 a死亡率也较对照增加62％. 睡眠心脏健康研究 (The Sleep Heart Health Study，SHHS)大样本多中心研究也证实OSAS与冠心病和心肌梗死的发生密切相关［12］.

    　　OSAS致冠心病的可能机制： ① 冠脉内皮损伤：OSAS患者长期缺氧损伤冠状动脉内膜，使脂质沉积于内膜下，易于形成微血栓使冠状动脉狭窄，内皮细胞产生的血管舒张因子NO减少，使血管收缩，加重缺氧； ② 血液黏度增加：慢性缺氧使促红细胞生成素增高，引起红细胞增多和红细胞聚集指数增加，使血小板易于在受损内膜表面聚集、全血黏度显著升高，同时患者血浆中葡萄糖、三酰甘油等细胞黏附分子水平升高，加速动脉粥样硬化；③ 纤溶活性下降：OSAS患者组织纤溶酶原激活物抑制物活性和含量增高，抑制体内纤溶系统，导致高凝状态、血栓形成及动脉硬化的发展；④ 交感神经活性增强：长期低氧血症可激活化学感受器和交感神经，引起去甲肾上腺素升高（NA），刺激内源性洋地黄样因子释放，由此造成血管平滑肌发生重构和增生肥厚，使心脏对氧的需求增加，加重心肌缺血缺氧；⑤ 脂蛋白受体活性变化：夜间低氧状态可影响脂蛋白受体活性，导致低密度脂蛋白浓度增高，也加重动脉粥样硬化；⑥ 免疫因素：OSAS患者抗β1肾上腺素能受体和M2胆碱能受体自身抗体阳性率与抗体滴度较正常人高，与OSAS患者病情呈正相关. ⑦ 伴发因素：OSAS患者多合并肥胖、脂代谢紊乱、血压升高等冠心病易患因素.

    4OSAS与心律失常

    　　心律失常是OSAS患者的最常见现象之一，也是此类患者发生猝死的主要原因. 有研究表明，58％的OSAS患者合并心律失常［13］. OSAS患者SaO2越低，发生心律失常的危险性越大. OSAS患者最常见是窦性心律失常(包括窦性心动过缓、窦房阻滞及窦性停搏)，其次为房性和室性早搏、室性心动过速及Ⅰ~Ⅱ度房室传导阻滞. 国内报告，80％OSAS患者存在心动过缓，室性早搏的发生率为57％～74％，II度房室传导阻滞的发生率也超过10％. 国外学者也观察到OSAS患者约40％的阵发性房颤高峰在午夜，这可能与迷走神经张力改变致心房电位不稳定性增加有关. Roche等［14］的前瞻性研究亦表明，夜间发作性心搏停止和心动过速随OSAS严重程度而增加，几乎所有心动过缓均发生在AHI>30的患者；心率变异性分析发现，夜间窦房结功能障碍和非阵发性室上性心动过速主要见于严重OSAS患者，但室性心律失常的风险并未增加，且经鼻持续气道正压通气后心律失常事件明显减少，也证明OSAS与心律失常关系密切.

    　　OSAS患者心律失常发生率与AHI及低氧呈正相关，但由于缺乏特异临床表现，易被误诊. 心动过缓伴随呼吸暂停发生，呼吸恢复心率随之增快. 心率下降程度与呼吸暂停时间长短和SaO2下降程度有关. 迷走神经传导活性增加，也是心动过缓、心脏传导阻滞的原因之一. 而呼吸暂停终止后心率突然增快，其机制尚不清楚，可能是由于低氧血征和醒觉反应致迷走神经张力下降、交感神经张力增高所致 .

    5OSAS与心力衰竭

    慢性充血性心力衰竭（CHF）的患者约有40％～60％合并睡眠呼吸障碍. 而OSAS患者的低氧血症、高碳酸血症、交感神经兴奋及血压波动均可诱发心力衰竭.

    　　OSAS对心功能的损害，主要是血液动力学改变和心脏功能异常. OSAS诱发CHF的因素可能包括： ① 交感神经活性增加：呼吸暂停时反射性引起交感神经活性增加，使心率增快，增加了心脏做功，心脏负担加重；② 血管内皮功能紊乱：OSAS患者血浆NA和ET水平升高，使心脏收缩力增强、心率增快和血压增高. CHF时儿茶酚胺和ET浓度的升高往往提示预后不佳；③ 心脏前后负荷增加：OSAS患者睡眠时上气道阻力增加，患者用力吸气造成胸腔负压增大、右心房压降低和静脉回流增加，右室舒张末期容量增加，右心前负荷增加. 同时呼吸暂停引起的缺氧可导致肺动脉收缩、肺动脉高压和右室后负荷增加，从而诱发右心衰竭. 右室舒张末期容量增加后，室间隔左移，左室充盈量及顺应性下降，从而导致心搏出量减少，易导致左心衰竭. OSAS常伴发高血压，高血压使左室后负荷增加，也可诱发左心衰竭；④ 心肌缺血：肺通气不足所致的缺氧使心脏负荷增加，也是CHF恶化的危险因素；⑤ 心室结构和功能的改变：Guidry等［15］发现，严重OSAS患者右心室壁厚度与AHI呈正相关，且OSAS患者室间隔和左室后壁增厚，在低氧状态时易促使心功能降低和心衰发生.

    　　综上所述，老年OSAS与多种心血管疾病密切相关. 许多老年OSAS患者常以心、脑血管疾病征状就诊，致使病情被延误，甚至发生猝死. 因此，医务工作者应熟悉OSAS的临床表现及其对心血管病的影响，尽量做到早期诊断、早期治疗. 并做好OSAS的卫生宣教工作，提高老年患者的生活质量.

【文献】
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