阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药患者疗效观察

【摘要】  目的： 观察拉米夫定（LAM）与阿德福韦酯（ADV）联合应用和单用ADVLAM耐药慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性. 方法： 拉米夫定耐药（LAM?R）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者84例，随机等分为A,B两组，每组42例，分别以ADV与LAM联合与单独用ADV进行治疗. LAM?R HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者62例，随机等分为C,D两组，每组31例，分别以ADV与LAM联合与单独用ADV进行治疗. 观察治疗12, 24, 36, 48 wk时的ALT复常率、HBVDNA阴转率、HBeAg的阴转率及血清学转换率、治疗过程中的不良反应. 结果： 治疗结束时，ALT复常率、HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率及血清转率，A,B两组间差异有统计学意义（P<0.05），A组均优于B组；C, D两组虽然治疗后ALT复常率和HBV DNA转阴率较高，但组间差异无统计学意义. 结论： ADV联合LAM及ADV单药治疗LAM耐药慢乙肝患者均有较好的疗效. 虽然HBeAg阴性患者使用ADV单药与联合用药的疗效差别无统计学意义，但联合用药可减少病毒突破及生化反弹，减少耐药性的发生，其安全性良好.

【关键词】  阿德福韦酯；拉米夫定；肝炎，乙型，慢性；药物疗法，联合；抗药性

      0引言

    　　我国有慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者约3 000万人，预测15%～40％最终为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌. 研究表明HBV DNA持续高hbv_dna水平是乙肝疾病进展的主要根源［1-2］. 抗病毒治疗可延缓疾病发展己成为共识，拉米夫定（LAM）在抑制病毒、控制病情、改善预后等方面效果明确，但病毒对拉米夫定耐药后可引起肝病进展，甚至肝衰竭［3］，因此已成为治疗的严重问题. 本文比较了LAM加用阿德福韦酯（ADV）或换用ADV治疗LAM耐药患者的疗效和安全性，以寻求对LAM耐药患者更理想的治疗方法.

    1对象和方法

    1.1对象2005?10/2006?10在我院住院治疗及门诊治疗的慢性乙型肝炎患者146例，所有患者均符合2005年中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合修订的慢性乙型肝炎防治指南的诊断标准［1］. 年龄16～62岁，且LAM治疗超过6 mo，LAM治疗后HBV DNA由阴转阳，或大于2 log10 Copies/mL，伴ALT再次升高，YMDD（酪氨酸?蛋氨酸?天门冬氨酸?天门冬氨酸）变异检测阳性（天根生化科技有限公司试剂）；但排除近3 mo内用过胸腺肽α1、苦参素、干扰素等，抗 HAV?IgM、抗?HCV、抗 HDV、抗HEV?IgM阳性，自身免疫性肝炎、肝硬化、肝细胞癌、脂肪肝、肾功能异常及其他疾病或酗酒，中断服药. 拉米夫定100 mg/片，阿德福韦酯10 mg/片. 试剂：用于检测YMDD变异的试剂MJ ResearchV2.0，购自美国MJ Remrch有限公司.

    1.2方法

    1.2.1治疗方案和随访观察将入选病例146例分为HBeAg阳性组（84例）和HBeAg阴性组（62例）. HBeAg阳性组随机等分为A，B两组，每组42例；HBeAg阴性组随机等分为C，D两组，每组31例；A组和C组继续予LAM 100 mg/d，同时予ADV 10 mg/d，口服；B组和D组停用LAM，换用ADV 10 mg/d治疗48 wk.

    　　所有病例分别在基线，第12，24，36，48 wk末进行随访，包括不良反应、查体、HBV DNA定量、HBeAg/抗HBe检测、肝功能、肾功能、血常规、尿常规等. HBV DNA定量和HBeAg/抗?HBe检测由第四军医大学基因研究所完成；PCR产物由上海申工公司测序. HBV DNA定量最低检测下限为1×103 Copies/mL；HBeAg/抗?HBe检测采用Abbott酶联免疫吸附方法，肝功能、肾功能、血常规、尿常规由本院检验科按常规操作检测.

    1.2.2疗效评价及安全性疗效评价主要指标有HBV DNA转阴率、ALT复常率和HBeAg转阴率. 安全性评价指标为整个治疗过程中的不良反应发生.

    统计学处理：对计数资料组间率（或构成比）的比较采用卡方检验，对计量资料组间均数的比较采用t检验.

    2结果

    2.1患者基线资料比较患者基线资料相当(表1). A，B两组在年龄、体质量、ALT、HBVDNA含量及性别构成均未见统计学差异（P＞0.05）；C，D两组基线资料亦均未见统计学差异（P＞0.05）. 组间具有可比性.  表1患者基线资料比较

    2.2ALT复常率患者ALT复常率见表2. 满12 wk时，HBeAg阴性患者Ａ组复常率高于Ｂ组，差别有统计学意义（P=0.040）；较基线ＡLＴ轻度升高者在Ａ组有２例、Ｂ组有6例. Ｂ组有３例患者出现ＡLＴ升高超过基线正常值５倍，但无临床症状加重. HBeAg阴性患者12 wk时，ALT复常率Ｃ组和Ｄ组间差别无统计学意义（P=0.799）. 以后A，B，C，D各组随疗程延长，ALT复常率趋增，但组间比较均无统计学意义（P＞0.05）. 表2各组ALT复常率

    2.3HBV DNA转阴情况HBV DNA转阴情况见表3. 从12 wk始不同治疗阶段A组较B组HBV DNA转阴率的差别均有统计学意义：12 wk（P=0.016），24 wk（P=0.008），36 wk（P=0.04），48 wk（P=0.005）；而C，D随着疗程延长各组阴转率增加，但组间比较均无统计学差异. 48 wk时，在A，B两组分别出现1例，6例病毒反弹，经测序B组1例存在N236T位点变异. 表3各组HBV DNA转阴情况［

    2.4A，B 两组HBeAg/抗?HBe血清学变化A,  B两组血清HBeAg转阴率和血清学转换率结果表明,不同治疗阶段，A, B两组比较均有统计学意义，A组高于B组(表4).

    2.5安全性分析两组治疗过程中，A组有1例出现恶心腹胀，B组1例出现头痛、恶心，但无因不良反应停止治疗，检验两组均未出现血肌酐异常者. 表4A,B两组血清HBeAg/抗HBe变化

    3讨论

    　　本文结果显示：A，B，C，D各组治疗48wk时，患者ALT的复常率分别为76%，57%，90%，87%；HBV DNA阴转率分别为80%，55%，87%，84%；A，B两组HBeAg阴转率分别为16.7%，2.3%，均提示对LAM耐药患者无论联合用药还是单用ADV均有很好的疗效，随病程延长，疗效提高. 在HBeAg阳性患者中，两组在ALT复常率、HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率及血清转换率，A组均优于B组，此结果与国外报道一致［2-3］.

    　　在治疗效12 wk后，B组中3例(12.6%)出现ALT升高，超过基线5倍正常值. 因此单用ADV不能排除有ALT复升及肝病发作的危险，国外曾有类似报道［4］.  由于ADV治疗LAM?R慢乙肝患者可以使乙肝病毒的耐药变异株得到抑制，但对野毒株作用较弱，因此，野毒株已成为慢乙肝患者体内的优势株. 本文研究结果显示：治疗48 wk后B组6例(14%)，A组1例(2.3%)出现病毒学突破，可能与单用ADV能抑制LAM耐药突变株复制，而联合用药即可抑制LAM耐药突变株复制，又对野毒株有较好的疗效有关. 在B组的6例中有1例出现N236T位点变异，A组未发现与耐药有关的基因突变，联合用药可能会减少突变.

    　　ADV的肾脏病变是值得关注的问题. 本文对各组肾脏病情的观察说明ADV10 mg/d治疗48 wk，不管联合用药还是单用药治疗均未发现血肌酐升高，在其他安全性方面，也未见不良反应发生.

    　　总之，ADV单药及ADV与LAM联合应用均有较好的疗效；HBeAg阴性患者使用ADV单药与ADV和LAM联合用药之间差别无统计学意义，但对HBeAg阳性者，联合用药可减少病毒学突破及ALT的反弹，减少耐药的发生，其安全性良好. 至于长期联合治疗是否会出现多重耐药，有待进一步观察.

【文献】
  ［1］ 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案［J］. 传染病信息，2000,13(4):141-150.

［2］ Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level ［J］. JAMA, 2006,295:65-73.

［3］ Peters MG, Hann HW, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil done or in combination with camirudine in patients with lamivudine?resistant chrouic hepatitis B ［J］. Gastroenterology, 2004,126(1):91-101.

［4］ Perrillo R, Hann HW, Mutimer D, et al. Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepatitis B virus ［J］. Gastroenterology, 2004,126(1):343-347.