肌钙蛋白在急性冠脉综合征诊断中的应用进展
【关键词】 肌钙蛋白 急性冠脉综合征
急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉不稳定性斑块为基础特征，并引起急性心肌供血不足的一组综合征。包括不稳定型心绞痛(UAP)、急性心肌梗死(AMI) 和心源性猝死，具有发病急、危险性大的特点。随着实验室技术的，新的心肌标志物心肌肌钙蛋白(cTn)检测日益受到关注，它们对心肌损伤具有高度的敏感性和特异性，并能预测心肌缺血患者的危险性。
1cTn与ACS
cTn是横纹肌结构蛋白，一种由三条单链多肽构成的复合物，是心肌收缩的调节蛋白，存在于肌凝和肌纤蛋白表面，含肌钙蛋白T(cTn T)、肌钙蛋白I(cTn I)和肌钙蛋白C(cTn C)三个亚单位，组成复合物共同调节心肌的舒缩。ACS在病理改变方面均由冠状动脉斑块破裂、表面破损或出现裂纹，继而出血和血栓形成，引起冠脉不完全或完全阻塞所致，约占冠心病的30%。各型均有不同程度的心肌损害及不同的预后，危害甚大，已经成为我国人群致死致残的主要原因之一，男性多于女性［1］。研究发现动脉斑块破裂是导致ACS 的主要机制，cTn是心肌特有的钙结合蛋白，正常情况下其循环浓度很低，当心肌细胞坏死时释放到循环中，在心肌细胞坏死4～6 h后外周血可被测出，因此它们对心肌坏死具有高度的敏感性。另外，cTn T 和cTn I还具有高度的心肌特异性，是心肌损伤的重要标志。
2cTn I在ACS诊断中的应用
2.1cTn I是cTn一种亚单位，分子量为24 kD (≈2.4×104 u)，97%结合于肌丝，3%游离于胞浆中，cTn I又有三种亚型，由不同基因编码，分别定位于骨骼肌快肌、慢肌和心肌中，心肌中的cTn I与骨骼肌中的Tn I在氨基酸序列上有40%的不同，Bodor等［2］应用cTn I特异单抗对不同来源的肌肉组织冰冻切片进行免疫组化染色，同时用免疫荧光法测定组织胞浆中的cTn I水平，表明成人骨骼肌组织中都没有cTn I表达，证实cTn I在心肌表达的特异性。cTn I氨基末端尚有额外氨基酸残基，其在胎儿及健康或疾病状态的成年骨骼肌中不表达，因此具有高度的特异性，这是cTn I作为心肌损伤特异性标志物的理论基础。在心肌细胞膜完整时，cTn I不能透出细胞进入血循环。当心肌细胞因缺血发生坏死时，cTn I可透出破损的细胞膜释放入血，先是细胞内游离的cTn I迅速释放，以后结合的cTn I逐渐释放入血循环，导致血中cTn I浓度升高，高峰时cTn I浓度可达游离的5～12 倍。心肌损伤4～6 h cTn I开始升高，18～24 h达高峰，可持续7～10 d。其释放的量与心肌损伤的程度呈正比［2］。心肌cTn I是近年发现的高灵敏度、高特异性反应心肌损伤的标志物，临床测定和检验cTn I方法很多，各种检测方法的结果相差30余倍，国内外尚无统一方法。为提高cTn I的诊断价值，目前欧洲心脏病学会和美国心脏病学会建议尽快采用cTn I的标准程序化测定［3］。cTn I是心脏特异性抗原，分子量较小，当心肌损伤时，心肌细胞膜破坏，cTn I释放入血，即使在微小范围心肌细胞损伤时也可被检测到，且骨骼肌损伤及肾功能不全不影响结果，已成为ACS诊断的新标准［4］。
2.2支架术对心肌有轻度损伤，术后监测cTn I的变化具有重要的临床意义。研究表明［3］，PTCA支架术中球囊扩张时间越长，扩张压力越大，扩张次数越多，植入支架数越多；cTn I升高越明显，也越易引起心肌损伤。cTn I升高的可能机制为：①手术本身或手术过程中脱落的碎小斑块或血栓造成侧支或远端血管的闭塞或栓塞，造成心肌损伤；②再灌注心肌损伤，尤其是不稳定型心绞痛和陈旧性心肌梗死血管狭窄程度≥95% 或完全闭塞，PTCA支架术血管再通后，更易引起再灌注心肌损伤。Fuchs等［5］ 研究了1 129例行PCI的患者，显示术后cTn I＞0.45 μg/L 的患者的主要并发症(Q波MI、死亡、紧急冠状动脉旁路移植术) 的发生率显著高于cTn I＜0.45 μg/L 的患者(P＜0.05) ，通过多变量分析证实，术后cTn I＞0.45 μg/L 是ACS患者PCI术后主要并发症的独立预测因素。cTn I升高提示此类患者存在局灶性心肌坏死，cTn I升高组中可能有一部分患者PCI术前即有局灶性心肌坏死而引起cTn I升高，另一部分患者cTn I升高可能由于PCI术造成的斑块碎屑导致远端微血管栓塞或由于内皮功能损伤后导致微血管痉挛，甚至由于PCI术造成的边支血管闭塞而引起。同时发现，cTn I升高组随访期间的非致命性心肌梗死、心脏性死亡和总MACE 发生率显著高于cTnⅠ正常组(P均＜0.05) ，均提示cTnⅠ升高强烈预示发生心脏事件的危险性增加。心绞痛发作后24 h cTn I值明显升高，提示冠状动脉狭窄严重，病变复杂，在行PCI介入时应做好相应术前准备。
2.3心脏cTn I作为心肌损伤的特异性标记物，它的变化对ACS患者的临床预后的预测价值近年得到较多关注。cTn I主要是存在于心肌的收缩部位，其对心肌的损伤特别敏感［6］。Suleiman等通过实验证实，即使在非常短时间的心肌缺血和刺激后心脏即会释放出cTn I，说明cTn I作为心肌受损标志物的灵敏度非常高，并且可以作为心肌微小损伤的早期标志。黄成林等［7］人研究显示，阴性组(4.2%)的cTn I阳性率明显要低于三支病变组(48.1%) ，且阳性率逐渐升高，差异具有显著性，说明cTn I阳性率与冠脉病变程度有着相关性，其阳性率越高说明病变的程度可能越严重。cTn I的增高是判断分支血管闭塞造成局部微小心肌损伤的敏感指标。另外，术前已有cTn I增高的患者，推测这些患者可能已发生微小心肌损伤，ACS易造成cTn I进一步增高，即手术可进一步加重心肌的损伤。所以，检测ACS患者外周血中的cTn I，为动态观察ACS患者术后心肌恢复状况具有十分重要的意义［8］。cTn I是检测心肌损伤的高敏感性、高特异性指标，其升高是ACS患者危险性增高的重要预测因子，对ACS的治疗决策和预后判断均具有重要意义。血清cTn I含量与冠脉病变稳定性、病变范围及程度相关，其水平的增高有助于冠脉不稳定病变的识别，对临床判断冠心病病情、指导治疗具有一定的价值［9］。
3cTn T在ACS诊断中的应用
血清心肌cTn T是心肌细胞肥厚纤维细丝调节蛋白的T 亚单位，cTn T 分子量37 kD(≈3.7×104 u)，94%结合于肌丝中，6%存在于胞浆(以游离为主) ，正常时血中检测不出，当心肌细胞的完整性丧失时和心肌细胞发生坏死后，随着肌原纤维的水解，可缓慢地释放入血，是心肌细胞受损的敏感标记，一般于梗死后4～12 h即可测到，12～48 h达峰值，5～15 d回归正常。其具有分子质量小及胞浆浓度高的特点，血清浓度的变化对诊断心肌细胞损伤具有高度特异性和敏感性.用传统的心肌损伤检测方法(CK?MB)常为阴性，因此20世纪80年代末期学者发现检测血中来自心肌中的特异cTn T，是早期反映心肌损伤的指标，有助于判断患者的预后。国外报道心脏型cTn T作为一种高灵敏度、高特异性的心肌损伤的标志物，可反映支架植入术后心肌微小损伤及其远期预后，血清cTn T增高，提示心肌损伤，它是一种诊断和预测微量心肌损伤(MMI)的重要标志物，具有高度的敏感性和特异性。Karim等报道PTCA术后cTn T增高的比例达44%。ACS引起cTn T增高的可能机制是手术造成微小心肌细胞短暂的心肌缺血或坏死，微小心肌细胞坏死可能由于扩张处的微小血栓形成或堵塞小的冠状动脉分支［10］。另外cTn T 增高可能与手术时球囊扩张的总时间及扩张的次数和压力有关。术后cTn T 增高预示近期心血管事件发生率增加。介入术后6 h内cTn T＞0.01 ng/ml对早期临床事件危险性的预测具有重要意义［11］。
4cTn I和cTn T在ACS中的比较
4.1cTn I与cTn T比较其特异性高而敏感性略低，但cTn T对较小的心肌损伤的预测特异性较差。石奇松等［12］采用美国DPC公司全自动化学发光免疫检测系统及试剂，应用敏感的化学发光免疫分析法进行cTn I定量检验，测定灵敏度为0.02 ng/ml，优于通常使用的放射免疫法。且价格低于放射免疫法cTn I定量检测及固相免疫层析法定性检测。CTn I定量检测值的升高幅度越高提示冠脉病变程度越重，预后更加不良。cTn I是心脏特异性抗原，其释放入血循环是心肌细胞损伤的敏感和高度特异性的标志，其特异性高于已知的其他标志物，包括心cTn T。ACS患者常规心肌酶(CK、CK?MB) 和心电图检查往往是阴性。cTn的发现使不稳定型心绞痛的诊断、和预后进入新的时代。不稳定型心绞痛患者cTn I升高者冠状动脉造影表现冠状动脉更严重受损。cTn作为一种心肌损伤后选择性释放的物质，其特殊性主要在于对危险性预后的结果作出可信赖的分层。应用免疫学方法可以将心脏来源与骨骼肌来源的cTn I分开，因此可用之特异性地反映心肌损伤。其特异性最高、敏感性较好、持续时间长，可诊断微小心肌损伤，迄今仍是心肌损伤最特异的标志物，惟一不足是血液出现时间稍晚(心肌损伤后4～6 h升高)。杨志健等［13］研究发现，cTn I及CK?MB对术后心肌损伤的检出率分别为24.3%和6.9%，提示cTn I对心肌微小损伤的诊断较CK?MB更为敏感。cTn T和cTn I是心肌特有的钙结合蛋白，当心肌细胞坏死时释放到循环中，在心肌细胞坏死4～6 h后外周血可被测出，通常cTn T稍早出现，有报道AMI发生2.5 h就能测到其升高，其灵敏度也较高，但受肾功能异常等干扰，在慢性肾功能不全患者常出现假阳性(16.36%)，但几乎都是弱阳性，而同时测定cTn I为阴性(假阳性3.63%) 。cTn I半定量阳性灵敏度虽然稍低，但特异性很好(96.96%)，几乎不受肾功能异常等干扰［14］。
4.2cTn被认为是最具心脏特异性的标志物。在血清中出现相对较早，AMI 发作后4～10 h 升高，12～48 h达到高峰，增高可持续7～10 d(cTn I)或10～14 d(cTn T)。特别有利于诊断迟到的AMI和不稳定型心绞痛的一过性损伤。cTn是目前国内外公认的诊断心肌损伤的确诊标志物。cTn升高表明存在心肌损伤，不仅能检出AMI，而且能检出微小心肌损伤；如果不存在缺血损伤，应该考虑寻找引起心肌损伤的其他病因如急性风湿热、心肌创伤、心肌炎、慢性肾功能衰竭、充血性心力衰竭、围手术期心脏并发症、高血压、肺栓塞、败血症等疾病。cTn除了应用于AMI和不稳定型心绞痛中的诊断、危险性估计和预后判断，AMI后临床溶栓治疗效果判定等方面外，还可用于估计心肌缺血损伤面积、估计左心室功能以及某些治疗药物的临床疗效观察等。cTn I与cTn T在检测心肌损伤时临床价值相同，只是cTn T在肌病、肾衰时也可呈阳性，故特异性比cTn I略低。正常情况下健康人外周血中检测不到cTn，而微小的心肌损伤其血清水平即显著升高，对心肌坏死具有高度的敏感性。而且它们在血液中可维持数天异常，这对没有及时就诊的患者具有重要意义。cTn与骨骼肌肌钙蛋白由不同的基因编码，同源性较低，因此具有高度的心肌特异性。近年来，随着抗cTn T和cTn I单克隆抗体的出现，其检测特异性日益改进，目前已取代了传统的心肌酶检测，成为诊断AMI的金标准之一。鉴于cTn检测敏感度高，国际生物化学学会建议采用双标准及高临界值用于AMI的诊断，低临界值用于ACS患者的危险性预测。研究证实，cTn阳性的ACS患者比阴性者具有更高的病死率和AMI发生率，而且随着其浓度的升高，危险性增加。另外，经过造影也显示cTn升高的ACS患者其冠状动脉中有血小板聚集、血栓或末梢血栓形成，因此建议进行抗血栓、抗血小板治疗，而且大量的实验也证明这些cTn升高的高危人群，经早期积极的处理后其不良后果(AMI或死亡) 显著减少。总之，cTn定量分析能反映心肌坏死面积的大小，既可以诊断ACS ，反映疗效和监督预后，又可以预测ACS的危险性，以便筛选出高危人群，使他们因早期积极的治疗而受益。
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