脑缺血血脑屏障损伤分子机制及中医药防治研究近况

【摘要】  脑缺血可引起血脑屏障结构和功能的破坏，而血脑屏障既是脑缺血损伤的结果，也是进一步触发脑组织损伤的原因。中医药在脑缺血级联反应损伤防治方面已经取得较为肯定的疗效，尤其在脑缺血后血脑屏障损伤的跨膜蛋白转运体，蛋白水解酶，炎症黏附因子及水通道蛋白等分子机制方面亦获得了一定进展，展望中医药防治血脑屏障损伤将随生物物理成像技术有更大的前景。

【关键词】  脑缺血；血脑屏障损伤；分子机制；中医药；综述

　　Abstract：Cerebral ischemia can lead to the structure and function of the blood?brain barrier damage, and cerebral ischemic damage is the result of the blood?brain barrier, also trigger further the brain damage.Chinese medicine cerebral ischemic cascade reaction to the injury effect has been made with some degree of certainty. In particular, the blood?brain barrier damage after cerebral ischemia in the transmembrane protein transporter, proteolytic enzymes, aquaporin, inflammatory adhesion molecules and other molecular mechanism have been some progress.Prospect BBB injury prevention medicine with modern biological physical imaging technology will have greater prospects for development.

　　Key words：cerebral ischemia；blood?brain barrier；molecular mechanisms；Chinese medicine；review
   
　　血脑屏障（blood?brain barrier, BBB），主要由脑微血管内皮系统的毛细血管内皮、内皮间紧密连接、基底膜、周细胞及胶质细胞足突所组成。它限制绝大多数药物入脑，是脑病治疗药物发展缓慢的重要原因之一。Pardridge WM［1］等研究发现，98％小分子化合物和几乎全部大分子都不能透过BBB入脑。本文就中医药在脑缺血后血脑屏障损伤方面的研究作一简要概述。

　　1  血脑屏障的解剖生理特性研究
   
　　血脑屏障是由脑微血管内皮细胞(brain microvacular endothelium cells BMEC)和周细胞(pericytes，具有类似平滑肌性质的细胞)以及星形胶质细胞足突包绕毛细血管外周构成。内皮细胞扁平，直径约6.0μm，由两层胞膜组成，厚度约0.3μm，细胞间紧密连接象拉链一样紧紧锁住内皮细胞间的间隙，故与外周血管内皮不同［2］。人们原以为是星形细胞足突构成了血脑屏障，但是显微镜研究证实，内皮细胞是构成血脑屏障的关键解剖位点［3］。星形胶质细胞终足插入周细胞之间并与基底膜相连，这与形成和维持内皮细胞间紧密连接有关［4］。另外，脑微血管内皮细胞紧密连接相关蛋白和细胞骨架及极高的跨内皮电阻（Transendothelia Eletric Resistance,TER），维持生理功能并阻止绝大多部分有害物质入脑［5］。

　　2  对脑缺血血脑屏障损伤作用的分子机制研究

　　2.1  脑缺血血脑屏障与跨膜蛋白转运体  血脑屏障(BBB)的血管内皮细胞可产生P?gp，它具有ATP依赖性的高脂溶性药物或有毒物质外排泵的功能,能够降低脑内药物浓度。张会杰等［6］研究了甲基莲心碱具有抗脑缺血再灌注损伤作用，其可能机制为抑制P?gP作为ATP依赖性外排泵的高度表达而使药物的脑摄取量增加发挥药效。包金风［7］等研究脑毛细血管内皮细胞P?gP外排转运系统的作用,结果粉防己碱对P?gP具有抑制作用，且呈剂量依赖性，能够拮抗钙内流，减轻脂质过氧化损伤，降低脑梗死区Na+含量，减轻脑水肿，减少血小板聚集，维护血管稳定性有重要作用,对脑缺血具有保护作用。

　　2.2  脑缺血血脑屏障基底膜损伤与蛋白水解酶  脑毛细血管基底膜是血脑屏障的另一重要组成部分，其维持主要依靠基质金属蛋白酶发挥作用。脑缺血时，如MMP?9主要表达于血管内皮细胞，蛋白水解系统导致血脑屏障完整性破坏和血管源性脑水肿。唐卉凌［8］等运用新清开灵通过调节MMP?2、MMP?9表达水平，抑制脑缺血造成的血脑屏障基底膜成分CoIV，并促进其修复，降低血脑屏障通透性。高颖［9］等发现补阳还五汤保护大脑中动脉阻塞大鼠血脑屏障，其作用与抑制基质金属蛋白酶在缺血脑组织中的表达有关。

　　2.3  脑缺血血脑屏障损伤与炎症黏附因子  在脑缺血和再灌注早期，血管内皮细胞损伤参与炎症级联反应，表达黏附受体，分泌炎性细胞因子，并随着血管内皮细胞生长因子等的表达，逐渐向炎性损伤转变，作用于炎症细胞(包括小胶质细胞)和内皮细胞分泌的各种酶类的底物导致基底膜损伤。刘轲［10］等则认为脑缺血后趋化的白细胞能分泌黏附分子和趋化因子,并参与和引导基底膜成分的破坏，突破血脑屏障,而后聚集于缺血脑实质，继续分泌炎性因子TNF?α、IL?1β及一氧化氮等相关产物,参与缺血后的迟发性炎性反应导致神经毒性作用。储利胜等［11］研究补阳还五汤对脑缺血损伤有保护作用，并能减少中性粒细胞浸润和ICAM?1表达。赵保胜［12］证明冰片促血脑屏障开放与ICAM?1无关，但是对病理状态下大鼠脑组织具有一定的保护作用。

　　2.4  脑缺血血脑屏障损伤与水通道蛋白  水通道蛋白(apuaporins,AQPs)为近10年来发现的一组膜通道蛋白，广泛存在于各种生物的细胞膜上，介导水分子的跨膜转运，调节BBB对水分子、K＋的通透和神经细胞外间隙的大小。其中,AQP4是中枢神经系统内分布最广泛的水通道蛋白，星形胶质细胞中表达最为丰富,在朝向血管及软膜面胶质细胞膜区AQP4选择性地高表达，提示AQP4是胶质细胞与脑脊液及血管之间水调节和运输的重要结构基础［13］。赖真等［14］认为补阳还五汤可能通过抑制急性脑缺血早期星形胶质细胞的过度表达，并维持缺血后期星形胶质细胞的增生状态，有利于缺血后期损伤脑组织的修复，从而对参与脑缺血损伤后神经功能的恢复发挥重要作用。

　　3  展望
   
　　综上所述，脑缺血后血脑屏障损伤与其固有细胞上的跨膜蛋白转运体、基质金属蛋白酶、炎症粘附因子、水通道蛋白及一氧化氮合酶等多种因素相互作用有关，但是各因素间又不是独立的，而是相互联系共同作用于血脑屏障某个受体部位或分子靶点，这是中医药的综合作用优势所在。但是我们应该客观地看到近年的研究设计和水平不高，仍未完全揭示脑缺血后血脑屏障损伤全部内在分子机制，且低水平重复实验较多，缺乏创新性，有些研究结果还相互矛盾。随着医学跨学科的，我们相信中医药在对脑缺血后血脑屏障损伤及保护机制，可在几方面进行：（1）借助现代物理成像技术，如增强MRI等无创伤性设备和技术手段，研究评价脑缺血后血脑屏障的损伤程度；（2）借助生物工程技术研究中药对脑缺血血脑屏障损伤保护作用分子机制；（3）体外通过建立器官型细胞模型，模拟更为接近人体血脑屏障微环境,筛选开发和评价药物等。这也是中医现代化迫切要求所在。

【】
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　　［4］ 邵福源，王宇卉主编.分子神经药［M］.上海技术出版社,2005：47?52.

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　　［10］刘轲，李建生.脑缺血血脑屏障基膜损伤的酶调节研究［J］.中医药学刊，2004，22（3）：421?426.

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　　［12］赵保胜,宓穗卿，张银卿.冰片对大鼠脑微血管内皮细胞ICAM?1表达量的影响［J］.中药新药与临床药理，2001，12(2):88?90.

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　　［14］Badaut J，Lashennes F，Magistretti PJ，Regli L Aquaporins in Brain：distribution，physiology, and pathophysiology［J］.J cereb Blood Flow Methab，2002，22(4):367?378.