门静脉高压症食管胃底静脉曲张破裂出血临床治疗进展
【关键词】 肝硬化；高血压，门静脉；食管和胃静脉曲张；破裂出血；药物疗法；外科手术
食管胃底静脉曲张破裂出血（EGVB）是肝硬化门静脉高压症最严重的并发症。肝硬化病人中有40%出现食管胃底静脉曲张，而有食管胃底静脉曲张的病人中约有50%～60%并发大出血，其突出特点为出血量较大、来势迅猛、病情凶险、病死率高达40％以上，如不及时，患者可因急性大出血发生休克而导致严重后果。对EGVB的治疗一直以来是国内外治疗肝硬化门静脉高压症的主要目的和内容之一，其意义显得格外重要。目前，主要的治疗方法包括内科药物治疗、外科手术治疗、内镜治疗和介入治疗等等。笔者现就目前各种治疗EGVB的方法以及在治疗上取得的一些进展综述如下。
1 EGVB的药物治疗
药物治疗EGVB的主要目的是通过药物的作用降低门静脉和曲张静脉的压力，从而减低曲张静脉的血管壁张力，达到止血治疗效果。理想的药物应具有以下特点［1］：①对所有EGVB都有效；②无禁忌证和副作用；③不需医护人员作特殊监护治疗； ④口服吸收良好，以便进行长期治疗；⑤主要不在肝脏代谢或胆汁排泄，从而不会因有肝脏疾病而影响药物的剂量。目前还没有一种药物能达到以上所有要求。
1.1 血管加压素及其衍生物
1.1.1 垂体后叶素(VP)
VP可直接收缩内脏血管床小动脉和毛细血管前括约肌使内脏血流量减少，降低门脉压力及曲张静脉压力，且具有剂量依赖性效应，可提高食管下端括约肌(LES)的张力，压迫食管粘膜下层的曲张静脉，以控制EGVB；还可促进平滑肌收缩，加快肠蠕动，促进肠道积血排出，减少肠道氨等毒素吸收，有助于预防肝性脑病的发生，多年来一直用于控制EGVB，但其作用选择性差，常因全身性血管收缩而导致严重并发症如心肌和肠系膜的缺血甚至梗塞［2］，且停药后再出血率高，故现在已较少单独使用。
1.1.2 特利加压素(TER)
TER是人工合成类似垂体后叶加压素的药，作用时间长，能降肝静脉、门静脉压力及曲张静脉压力，有效控制出血。有学者发现［3］，TER与VP两药对门脉高压症的最大降门静脉压作用相比较差异无显著性，但也有认为TER疗效优于VP［4］。
1.2 生长抑素（SST）及其衍生物
生长抑素能选择性收缩内脏血管，明显降低肝硬化门静脉高压症肝脏的血流量，门静脉压力，食管胃底曲张静脉压力，而对肝脏血管阻力，外周血管阻力和体循环压力等没有明显影响。目前，奥曲肽是治疗EGVB较常用的药物，该药可抑制胰高血糖素、血管活性肠肽等血管扩张肽的产生和释放，具有选择性收缩内脏血管，降低门脉压力，减少食管曲张静脉血流量和迅速出现肝血液动力学的效应。另外，可增加食管下端括约肌张力，减少胃酸反流，防止血凝块脱落，减轻出血及再出血，还可抑制胃酸和胃蛋白酶原的分泌，对止血有协同作用［4，5］，但由于其价格昂贵，一定程度上也限制了临床应用。
1.3 钙通道阻滞剂(CCB)
CCB通过阻滞细胞膜上受体抑制钙离子跨越血管平滑肌，减少钙离子引起的兴奋—收缩偶联，使细胞内游离钙离子浓度下降，从而使血管平滑肌松弛，降低门脉阻力，使门脉压下降［6］。此外，CCB还具有阻滞肾和醛固酮分泌，抑制胃酸分泌及对肝细胞的保护作用。常用药物有维拉帕米、尼卡地平、硝苯地平等。
1.4 β受体阻滞剂
β受体阻滞剂既通过阻断心脏的β1受体而减慢心率和减少心排出量，又阻断内脏的β2受体使内脏动脉收缩，使门静脉脉压力下降。常用药物为普萘洛尔，降低门脉压的效果确切。邱玉艳［7］报道应用普萘洛尔治疗肝硬化EGVB 80例后临床症状及静脉曲张均有不同程度的减轻，追踪2年发现仅有3例发生EGVB。但在大出血时，用普萘洛尔则抑制心肌收缩功能，减少肝血流量，对失血性休克恢复不利。对门脉压较高而肝功能较好的患者，普萘洛尔可以为长期治疗的首选药，但不适用于晚期肝硬化的治疗，这种患者明显的心排血指数减少可导致肝、肾功能衰竭。
1.5 硝酸酯类药物
以硝酸甘油(NTG)和消心痛为代表，是最早用于治疗门脉高压的扩血管药之一。NTG是一种强有力的静脉扩张剂，也是一种轻度的动脉扩张剂，其降低门脉压的机制可能直接是松弛外周动脉平滑肌及降低血压，通过动脉压力感受器，反射性地使内脏动脉收缩，门脉血流量减少，从而降低门静脉压。在门静脉高压症合并EGVB时，它主要与血管加压素类等药物有协同作用，常共同应用以达到最佳效果。
1.6 α-肾上腺素能受体阻滞剂
肝脏的门脉血管床主要受α受体的调节支配，α受体阻滞剂可改善肝脏的微循环，降低门脉血管流出道的阻力，减少功能性的梗阻因素而降低门脉压力。主要药物为酚妥拉明和哌唑嗪，其对平均门、肝静脉压力梯度有持续的降压作用，但对心排出量无明显影响，晚期肝硬化患者可很好耐受。吴翠松报道［8］用酚妥拉明治疗36例EGVB，结果显示酚妥拉明能有效地降低门脉压，有较好的止血作用。
1.7 52羟色胺阻滞剂(52HT)
52HT是主要由小肠的粘膜嗜铬细胞产生，也能在肝脏合成的一种静脉收缩因子。门静脉血流中存在52HT的S2-受体，被激活后引起门脉血管收缩，阻力增加使门脉压升高，肝硬化时门脉血管床对52HT的敏感性增高。常用药物是酮色林和利坦色林，其能选择性阻滞S2-受体，降门脉阻力，但酮色林可诱发肝性脑病，后者较安全可使门脉压下降15%～25%［9］，但目前对于此类药物的研究和临床报道还不多。
1.8 利尿剂
肝硬化门静脉高压症的病人常呈高动力循环状态，循环血容量扩张。应用利尿剂治疗可通过减少血容量来达到降低门静脉压力的目的，长期使用对肝血流无明显影响，但须注意肾功能的变化。常用的药物有螺内酯、呋塞米、安体舒通等。
1.9 治疗EGVB药物的联合应用
药物的联合应用可以避免单一使用某一种药物所带来的副作用，不同的药物之间可以协同互补，从而能够增强疗效，减少并发症的出现。根据治疗目的的不同联合用药的方法主要有：VP联用NTG；VP联用酚妥拉明；VP联用奥曲肽等。另外，以心得安为基础分别与硝基类血管扩张药、5-羟色胺、钙离子拮抗剂等联用也较常见。随着新药的不断增多，药物治疗日趋复杂，两种或两种以上药物的联合应用已很普遍，但由此而产生的不良反应也在不断增加。所以，既要看到联合用药的好处，又要注意其不良后果。
2 EGVB的外科手术治疗
目前，肝硬化EGVB的手术治疗技术在传统技术的基础上得到不断改进和创新，已越来越趋于成熟和多样化。但是，由于门脉高压症食管胃底静脉曲张的病因、病理生理和血流动力学的变化复杂，大多数的手术方法都只能治标而不能治本，主要目的是有效地预防和控制大出血，保持一定的门静脉向肝血供，减少或避免肝脏功能的进一步损害，降低再出血率和病死率。常用方法包括传统的分流术、断流术、分断联合术以及较新的微创技术和肝移植手术等。
2.1 分流术
分流术根据分流量的大小和分流的区域可分为：①完全性门－体静脉分流术，主要有门－腔静脉端侧吻合术和门－腔静脉侧侧吻合术两种术式。采用此种方法时门静脉血全部直接流入下腔静脉，门静脉压力明显下降，止血效果较好，但过多的门静脉血流减少也会造成肝功能的进一步恶化。②部分性门-体静脉分流术，有多种术式，包括限制性门-腔静脉侧侧吻合术、脾-肾静脉吻合术、脾-腔静脉吻合术等。此种术式在降低门静脉压力的同时，能保证部分门静脉血对肝脏的灌注，减少肝性脑病的发生率。但也存在操作难度较大，手术条件要求较高等一些缺点。③选择性门－体静脉分流术，包括远端脾-肾静脉分流术（Warren术）。此种术式疗效确切，术后肝性脑病和复发出血率低，但由于保留了肿大的脾脏，其术后缓解脾亢疗效较差。
2.2 断流术
根据阻断的部位和范围主要分为：①贲门周围血管离断术（Hassab术）。此术式直接阻断了门奇静脉间的反向血流，即时止血效果明确，且操作简便，手术要求的条件较宽。20世纪70年代，我国裘法祖教授对Hassab术作了进一步的探索，认识到高位食管支、异位食管支和胃后静脉在门奇断流术中的重要性，提出要对以上的胃底贲门周围血管作更为彻底的离断，以求降低手术死亡率和术后肝性脑病的发生率。②联合断流术（Sugiura术）及其改良术式，该手术彻底离断了粘膜下支，术后止血效果较好，再出血率低，其缺点是操作复杂、创伤大、术后并发症严重。其改良术式提高了断流的彻底性，创伤较小，手术死亡率明显下降，术后再出血率也明显减少，效果令人满意［10］。
2.3 分断流联合术
一般认为治疗肝硬化EGVB的理想术式是在有效地降低门静脉压力的同时又能最大限度地维持门静脉向肝血流量，以免手术给肝脏功能带来进一步损害。但实际情况是单纯的断流术或分流术因术后再出血率或术后肝性脑病发病率高而难以达到上述手术目的。分断流联合术通过断流与分流的强联合，优势互补，从而获得更好的治疗效果［10］。常见的术式有肠腔H形架桥分流加脾切除加贲门周围血管离断术，脾肾静脉分流加脾切除加贲门周围血管离断术等。
2.4 肝移植术
在临床工作中对于肝功能很差的如Child C级或更加严重的状态，传统的外科手术因风险太大，外科医生往往会感到束手无策，对于急性出血无法控制者进行手术死亡率可达50％～80％［11］。因此，肝移植的出现对于晚期肝硬化门静脉高压症患者来讲无疑带来了希望，近年来我国的肝移植事业也得到快速，但由于供肝的相对缺乏和昂贵的治疗费用使得现阶段我国门脉高压症大多数患者还不能将肝移植作为一种必要和常规的选择，仍需首先选择各种非手术和传统手术方法治疗。
3 内镜治疗EGVB
内镜治疗EGVB包括内镜下硬化剂注射治疗、套扎治疗、组织粘合剂注射治疗及多种方法联合治疗。
3.1 内镜下硬化剂注射治疗(EVS)
ＥＶＳ治疗食管和胃底静脉曲张及其出血疗效确切，应用也最普遍，是EGVB急诊止血的首选方法，止血成功率可达81%～98%。硬化剂注入后造成局部血管内皮无菌性损伤，血栓形成、机化、纤维瘢痕形成，阻塞血流，反复治疗可使静脉曲张逐渐减轻或血管闭塞消失，从而达到治疗EGVB的目的。乙氧硬化醇是最常用的硬化剂，不同的硬化剂在止血、消除静脉曲张及副作用有所不同，常见并发症为异位栓塞、食管溃疡等，且易发生拔针时针孔喷血或涌血［12］。
3.2 内镜下皮圈套扎止血治疗（EVL）
ＥＶＬ治疗EGVB的目的是使结扎的曲张静脉纤维化，闭塞曲张静脉腔，预防和减少再出血，在紧急止血治疗方面因内镜安装了皮圈结扎器后视野较小，寻找合适结扎处较为困难，因此目前主要用于出血后择期治疗。EVL食管静脉曲张完全根除率为77.6%，再出血率及病死率分别为24.1%和22.4%［13］。曾素琴等研究发现［14］ EVL治疗组患者曲张静脉的再出血率明显高于EVS治疗组和EVL加EVS联合治疗组。
3.3 内镜下组织粘合剂注射
经内镜注射组织粘合剂，通过粘合液与血液接触后快速聚合和硬化，可有效闭塞曲张静脉，从而控制曲张静脉出血，早期再出血率由30%降至10%，明显降低住院病死率。常用的组织粘合剂是N丁基-2-氰丙烯酸盐。尤其适用于EGVB及预示再出血的食管粗大静脉曲张，主要并发症是脑栓塞以及门静脉、肺静脉栓塞，但发生率很低。
3.4 内镜下金属夹止血治疗
主要用于内镜下息肉摘除后血管性出血以及胃肠血管畸形、胃粘膜横径小动脉出血。Ohnuma［15］等最近对12例门静脉高压症EGVB患者行内镜下金属夹止血，共钳夹417次(99.3%)治疗后曲张静脉均消失，消除曲张静脉所需的治疗次数及疗效维持时间优于常规EVL，可成功治疗食管胃底静脉曲张、静脉曲张复发率达67%。此种方法对于技术的要求高，操作不当加之金属夹钳较锋利，容易撞击曲张静脉而产生大出血。
3.5 联合应用EVL与EVS治疗
单纯应用EVL治疗时由于只能结扎粘膜及粘膜下层的曲张静脉而留有深层静脉及静脉，因此，静脉曲张复发早，复发率也高；而单纯应用EVS时则由于每次硬化剂剂量大，治疗次数相对较多，易引起食管深大溃疡，并可能导致治疗近期溃疡出血及远期食管狭窄，甚至食管穿孔或硬化剂远端脏器浸润栓塞等严重并发症的发生［16］。
联合应用EVL与EVS可使两者产生互补协同效应，提高疗效，减少并发症发生。EVL 联合EVS治疗EGVB，避免了两者的缺点，又产生了优势互补，使疗效更确切、治疗更安全。
3.6 联合应用组织粘合剂与EVS治疗
组织粘合剂不引起局部炎症和继发的食管纤维化，因此不能阻止产生新的曲张静脉，注射治疗破裂出血的静脉，而其他曲张静脉依然存在，且有并发出血的可能。因此，在应用组织粘合剂治疗曲张静脉及破裂出血的同时，对其余曲张静脉采用硬化剂注射治疗，可有效增加组织粘合剂疗效，减少术后再出血发生率。Feretis 等［17］通过对组织粘合剂联合硬化剂组与单纯用硬化剂组进行临床治疗比较研究认为联合治疗可有效提高疗效，降低再出血率和住院病死率。
4 介入治疗EGVB
4.1 经颈静脉肝内门腔静脉分流术(TIPSS)
此方法通过颈静脉穿刺插管，在肝内的门静脉与肝静脉间建立内支架分流通道，从而降低门静脉压； 并同时栓塞曲张出血的侧支循环，达到既有分流又有断流的双重治疗目的。其创伤性小，实现了按个体需要的个体化分流，最大程度上减少过度分流引起肝性脑病的不利因素，术中彻底的食管、胃底静脉曲张的栓塞有利于预防再发出血，但也存在术后分流道狭窄、再狭窄及导管阻塞率高等缺点［18］。
4.2 球囊闭塞法逆行静脉栓塞术(B2RTO)
此方法采用经胃—肾、脾及胃—下腔侧支途径进行食管及胃曲张静脉进行操作。操作方法为经下腔静脉进入左肾或(和) 左膈下静脉，用球囊闭塞左肾或(和)左膈静脉与曲张的食管胃静脉通道，然后进行曲张静脉的栓塞。对于胃底曲张静脉而言，冠状静脉为流入道，胃—肾分流为流出道，该手术破坏了曲张静脉的流出道，加重了门脉的压力，从而加重门静脉高压胃病及食管静脉曲张。故目前临床应用有限，长期疗效有待于进一步观察［19］。
4.3 经皮经肝曲张血管栓塞术（PTVE)和部分脾动脉栓塞术(PSE)
经皮经肝曲张血管栓塞术（PTVE) 联合部分脾动脉栓塞术(PSE)是近年来治疗肝硬化门脉高压症的新技术。此术式增加了食管胃底曲张血管侧支循环阻力，改变了门静脉血流量的分布，适用于大部分除了食管胃底曲张血管没有其他侧支循环的肝硬化患者，显著增加了门脉血流量；但同时也增加了门静脉压力、加重脾功能亢进，联合PSE 使有效的脾实质减少，脾动脉入脾脏的血流减少，弥补了PTVE术后门静脉压力增高的不足，同时缓解了脾功能亢进。PTVE术后栓塞血管再通或新的曲张血管形成所致的再出血是影响其远期疗效的主要不利因素［20］。
【】
严海萍.食管胃底静脉曲张出血的药物治疗［J］.青海医药杂志,2006，36(4)：62-63.
Sharara AI, Rockey DC. Gastroesophageal variceal hemorrhage［J］. The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE, 2001,345(9):669-681.
王天才,张国,梁扩寰,等.特利加压素、垂体后叶素对正常及门脉高压兔门脉血流动力学影响的研究［J］.中华消化杂志,2002,22(10):595-597.
李慧瑛,武和平,吉婷婷.奥曲肽与垂体后叶素联合硝酸甘油治疗食管胃底静脉曲张破裂出血对比分析［J］.煤炭医学杂志,2006,9(7):752-753.
Foxx-Orenstein A,Camilleri M, Stephens D,et al.Effect of a somatostatin analogue on gastric motor and sensory functions in healthy humans［J］.Gut, 2003,52(11):1555-1561.
李兆申.内理论与技术新进展［M］.上海：第二军医大学出版社，2001：414－415.
邱玉艳.心得安预防和治疗门脉高压症上消化道出血80例临床观察［J］.哈尔滨医药，2005，25（4）：24-25.
吴翠松.酚妥拉明治疗食管胃底静脉曲张破裂出血的疗效观察［J］.中国煤炭工业医学杂志，2000,3(4)：392-393.
马海芝,尹建华,李桂青.肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血药物治疗研究进展［J］.临床荟萃,2001,16(7)：332-333.
高德明,马庆久.门静脉高压症外科治疗的术式选择与评估［J］.中国普通外科杂志,2006,15(1)：1-3.
冷希圣.肝移植时代门静脉高压症外科治疗的选择［J］.继续医学,2006,20(9):17-21.
王兵,姚运河,王利明,等.食管静脉曲张治疗与门脉高压性胃病的关系［J］.中华消化内镜杂志,2000,17(4):234-235.
刘涛,许军英,侯晓华,等.内镜结扎治疗食管静脉曲张破裂出血的疗效观察［J］.中华消化内镜杂志,2000,17(4):205-207.
曾素琴,吕仁发,赵勇凯,等.食管静脉曲张内镜下套扎及硬化等联合治疗的比较观察［J］.东南国防医药，2006，8（2）：99-101.
Ohnuma N, Takahashi H, Tamabe M, et al. Endoscopic variceal ligation using clipping apparatus in children with portal hypertension ［J］. Endoscopy,1997,29(1):86-90.
程留芳,令狐恩强,王志强,等.食管静脉曲张硬化与结扎加硬化治疗食管静脉曲张的对照研究［J］.中华消化内镜杂志,2001,18(4):213-215.
Feretis C, Dimopoulus C, Benakis P, et al. Histoacryl plus sclerotherapy versus sclerotherapy alone in the threatment of bleeding esophageal varices: a randomized prospective study ［J］. Endoscopy,1995,27(5):355-357.
Lee KH, Lee DY, Won JY, et al. Transcaval transjugular intrahepatic portosystemic shunt: preliminary clinical results ［J］. Korean J Radiol,2003,4(1):35-41.
张春清,王成华,吴宗桧.门静脉高压症的外科治疗——介入治疗［J］.山东医药,2006,46(9)：70.
崔屹,李文欢,单士民. 微创治疗肝硬化食管胃底曲张静脉破裂大出血研究［J］.中华消化杂志，2005（8）：498-499.
