小肝癌微创外科治疗研究进展
【关键词】 肝肿瘤；肝切除术；外科手术，微创性
自1987年3月法国医师Mouret［1］首例腹腔镜胆囊切除术(LC)成功实施以来，随着医疗技术的进步和设备的改进，微创外科得到蓬勃，近年来一些外科医生开始探索微创手术小肝癌并取得了一定的成果。由于微创治疗创伤小，并发症低，病人痛苦少，恢复快，且治疗效果明显，很受病人的欢迎。在肝癌外科治疗方面，腹腔镜肝脏外科以及经动脉栓塞化疗(CTACE)、射频消融(RFA)、经皮无水乙醇注射(PEI)、微波固化治疗(MCT)、外科冷冻等肝癌局部治疗方法不断兴起，为外科治疗小肝癌提供了全新的微创外科手段。加上肝脏肿瘤与肝脏功能相互制约的特殊性，小肝癌微创治疗的地位也越趋重要。
1 微创手术
1.1 腹腔镜肝脏恶性肿瘤切除术
目前开展腹腔镜下切除的肝脏恶性肿瘤包括原发性肝癌、局限的转移性肝癌，如结直肠癌肝转移、乳腺癌肝转移等。要求患者全身状况良好，无心、肺、肾等重要脏器功能障碍，无凝血功能障碍。由于原发性肝癌患者大多有肝炎和肝硬化的背景，其手术耐受性大大降低，腹腔镜下切除应有严格的手术指征，对肝功能的要求应符合以下条件：①血浆白蛋白浓度>35g/L；②血清胆红素浓度<25.7μmol/L；③15min血内吲哚氰绿滞留率(ICGR-15)<40%；④凝血酶原时间不超过正常的60%［2］。常用的断肝方法有：①刮吸断肝法［3］：术中通过专用手术器械解剖出肝内的管道结构，可根据管道的粗细不同予电凝或钳夹处理。同步吸引可以及时吸除肝组织碎屑、积血、积液及电灼产生的烟雾，保证手术野的清晰。②微波凝固(microwave coagulation)断肝法：在腹腔镜引导下，先将微波天线插入肝组织的拟定切线处，调节微波功率，打开开关，固化10～20s至肝组织发白冒烟即可拔出天线，再刺入邻近肝组织，两针间距为1～1.5cm，待拟定切线全部固化后再用电凝钩分离肝脏组织。这种切肝方法费时，手术时间长，而且凝固的肝组织较厚，术后遗留的坏死组织过多，有引起继发感染的可能。此外，微波天线插入肝组织较为盲目，有刺伤深部大血管引起大出血的可能，如果穿透肝组织还可能损伤周围脏器。③内镜式胃肠离断钉合器(Endo-GIA)断肝法:在离断肝组织的同时可闭合其中的管道结构，尤其是离断大血管时，此法安全可靠。但每次离断肝脏组织厚度不能超过1.5cm，每次切肝长度为3cm，完成肝切除所需的钳夹次数较多，且钳夹一次的费用过高，价格昂贵，难以推广应用。此外，遇有肝内较大血管时一定要确定Endo-GIA的金属底板前缘超过血管时方可切断，否则会引起大出血；插入钉合器断肝时，有误伤深部大血管，引起大出血的潜在风险。④氩气凝血器(argon-beam coagulator)断肝法：利用氩激光的高能光束在肝切面表层形成3mm厚的焦痂而达到止血目的，止血效果佳，但无解剖分离肝内管道结构的功能，且价格昂贵难以推广应用。⑤超声刀(ultrasonic scalpel)切肝法：利用高频超声振荡使肝组织崩裂破碎而将较致密的结缔组织如血管、胆管等保留下来，并同步进行冲洗和吸引，使肝内管道暴露出来，然后用电凝、钦夹夹闭或Endo-GIA离断。这种方法切断肝硬化肝脏时速度十分缓慢，且价格昂贵。⑥高压水刀(waterjet-cutter)断肝法：利用高压的生理盐水通过小喷头(直径为20μm或70μm)时产生的强大冲击力来粉碎、分离肝组织，可保留细小管道，便于分别处理。同超声刀一样，对硬化的肝组织分离困难，并且高压水喷产生的碎屑会影响视野。与传统开腹手术相比，腹腔镜手术治疗肝癌具有手术创伤小、术后恢复快且患者免疫系统受打击较轻等优点，有利于患者早期进行化疗等肿瘤的综合治疗，但其远期疗效由于缺乏大宗病例的研究还存在较多争议，主要集中在术后生存时间、肿瘤的复发转移上。有研究表明［4］，腹腔镜肝转移灶切除术近期疗效要优于开腹切除术，但远期疗效有待进一步研究。
1.2 手助腹腔镜肝切除术(hand-assisted laparoscopic liver resection,HALLR)
HALLR采用腹腔镜器械在handport手助装置的辅助下完成肝切除，兼有传统开腹手术与腹腔镜手术的优点，具有能用手暴露、触摸、牵拉、分离，容易控制出血，易于取出肝标本等优势。手术创伤相对腹腔镜肝切除术大，总体优势并不明显，但由于手能进入腹腔便于进行切割、打结等精细操作，因此在复杂的腹腔镜肝切除术中仍有一定优势，其临床价值有待进一步探讨。
2 其他微创治疗方法
近年来，肝癌微创治疗方法发展迅速［5～10］，并逐步形成新的特色学科。在临床上，这些微创方法已取代或正在取代过去传统的手术治疗。
2.1 放射介入治疗
主要包括经肝动脉栓塞术(TAE)或化疗栓塞术(TACE)、肝动脉栓塞疗法(TAE/TACE)，目前已成为治疗不能切除的巨大、多发性肝癌的首选方法，对于肿瘤巨大或多发不能行手术切除者，只要肝功能良好，都可以行TACE，门静脉分支癌栓也不是绝对禁忌证。TACE目前多采用Seldinger法，经股动脉插管，先作肝动脉造影，注入化疗药物(氟尿嘧啶、顺氯胺铂、丝裂霉素等)，同时进行肝动脉栓塞治疗。常用栓塞材料包括:超液化碘油、明胶海绵、含药微球、微囊、不锈钢圈等。一个疗程3～4次，每次间隔8～12周左右。因为肝癌的血供主要通过肝动脉，TACE可导致肿瘤坏死［11］。随着放射影像技术和器械的改进，目前TACE可超选至肝叶、肝段动脉，对患者的创伤较以往进行肝固有动脉的栓塞要小得多；TACE也可以有效控制肝癌破裂出血，对于某些小肝癌破裂出血的急症是治疗的首选方法。对大肝癌患者，部分病人在TACE后可获得二期切除的机会。TACE用来治疗肝癌切除术后的复发也取得了一定的疗效，一般TAE/TACE治疗的5年生存率在5%～15%之间。也有报道1年生存率为72%～88%，3年生存率达38%～48%［12］，但术前或术后应用TACE预防肝癌术后的转移复发作用尚有待进一步证实。
2.2 PEI 主要通过B超引导下经皮将无水乙醇注入肝癌组织，对于特殊部位的肿瘤，可通过腹腔镜或术中操作。乙醇使细胞脱水、蛋白变性、小血管血栓形成而导致肝癌坏死。其治疗效果可通过彩超、CT、MRI监测。对初发或术后复发的、直径<3cm的孤立性，或少量多发性肝癌(一般少于3个)，疗效较佳。对不适合手术治疗的大肝癌或复发灶，也可采取多点注射治疗，具有微创、安全、和反复等优点，对肝功能影响较小。近年来上海东方肝胆外科报道对1500例肝癌采用PEI治疗共注射10547次，<3cm和3～5cm的肝癌患者的1年及3年生存率分别为100%、81%和92%、48.9%，未发生严重并发症。
2.3 RFA 是通过450～500kH的微波产生的能量以热传导的方式导致肿瘤组织凝固坏死，操作时在实时B超或CT引导下用EBV针准确穿刺肝癌，探针周围温度可达50℃～100℃，是一种有效安全的高温物理方法。对于肝实质内的小肝癌，尤其是伴有重度肝硬化的、或位于肝门区靠近大血管的小肝癌，疗效好且损伤小。目前认为，直径在<3.5cm肿瘤可一次治愈。随着探针技术改进，对于较大肝癌也可进行毁损，射频可与TACE联合应用，明显提高疗效。RFA可经皮、经腹腔镜或在术中进行，通过CT、MRI或彩超可检测其疗效。张智坚报道［7］，1999年10月～2000年10月，对100例肝癌行射频治疗，其中小肝癌甲胎蛋白转阴占75%（21/28)，明显下降为21.43%(6/28)。B超复查肿瘤缩小，MRI或CT提示直径<5cm，肿瘤完全凝固性坏死率达85.92%(61/71)。通过技术改进，RFA的疗效将进一步提高，但RFA是否可代替手术切除治疗小肝癌尚需临床研究验证。
2.4 MCT 机理与射频相似，主要是利用微波的热效应，使肿瘤组织凝固、坏死，达到原位灭活和局部根治的目的。近年来的研究发现微波除热凝固效应外，还有增强机体免疫功能作用。在临床应用中采取B超或CT定位的方法，经穿刺将微波人线置入肝癌的中央部位。MCT也可经皮、经腹腔镜和术中操作作［13］。微波治疗主要适用于肝硬化重、不宜手术切除的小肝癌患者。微波固化肝癌作为局部治疗的方法之一，在临床应用以来己取得了较满意的效果。Lu等报道［14］50例平均直径2.7cm小肝癌经皮MCT治疗后3年生存率为73%，Itamoto等［15］报道33例小肝癌经皮MCT治疗后5年生存率为48.6%。Seki等［16］报道经腹腔镜对26例直径1.5～4.5cm的HCC进行MCT，肿瘤完全坏死率达87.5%、3年生存率达92%，1年局部复发率仅为12.5%。Midorikakwa等［17］比较38例经MCT治疗和51例经肝切除治疗肝癌患者，发现两组病例病死率、并发症发生率、复发率、生存率差异均无显著性，但经MCT治疗患者肝功能明显较切除患者差。
2.5 冷冻外科
该技术被应用于治疗肝脏肿瘤已二十余年，最初主要用于治疗转移性肝癌、不能手术切除的肝癌。氩氦刀冷冻外科治疗是在20世纪90年代末诞生的最新冷冻外科器械，为肝癌冷冻外科治疗带来了革命性的进步。氩氦刀冷冻是一种只在刀尖冷冻，刀柄保持常温，唯一可用氦气解冻的微创靶向冷冻仪器。刀尖在几秒内温度降至-140℃，借助氦气又可使温度急速升至20℃～40℃，这种冷热逆转疗法对肿瘤摧毁更为彻底，并可调控肿瘤抗原，激活机体抗肿瘤免疫反应。它具有对机体组织损伤小、出血少、对肝功能影响少、恢复快且患者因创伤引起的全身免疫抑制小等特点。氩氦刀冷冻治疗肝癌的适应证同微波和射频，以往冷冻治疗在手术中开腹后进行，目前氩氦刀在临床上可通过在B超或CT机引导下经皮或腹腔镜操作。术中冷冻对直径>3cm肝癌也有较好的疗效。氩氦刀冷冻范围为6cm，在术中B超监控下可精确冷冻超过肿瘤边缘1cm以保证肿瘤完全被毁损，对于小肝癌效果最佳；术前、术中B超监护癌肿所在部位、大小及深度，其与大血管的关系清晰可辨，因而不易造成意外损伤；冷冻治疗后对肝癌复发者可根据情况再次冷冻治疗，需切除者因癌肿变小且周围形成纤维组织增生带，使手术方便易行；肝癌经冷冻治疗的同期进行手术切除，降低术后复发率。一系列研究表明冷冻外科可有效治疗肝癌，包括可手术切除肝癌、大肝癌(5cm)，其并发症发生率为8%～41%，病死率为0%～17%，2年生存率为30%～60%［9,18］。冷冻治疗对以后的各种其他治疗不但不会造成副影响，而且提供了更加有利的条件。对于肝癌切除术后的复发灶，冷冻外科治疗也初步显示了令人满意的效果［19］。另外，氩氦刀在CT引导下可对肺转移灶进行冷冻灭活，由于仅杀伤转移病灶，对肺功能影响小，不失为一种较好的微创方法［20］。
2.6 131I碘油及125I放射性粒子内放射治疗
传统外放射治疗在摧毁肿瘤细胞的同时对正常肝组织产生严重的损伤，其应用受限。随着技术的改进，前者采用介入方法通过动脉注入32P-GMS与超液化碘油的混悬液，后者可在B超引导下植入或术中植入癌灶，副损伤明显减少，患者能够很好耐受，疗效有明显提高。一组前瞻性临床试验比较经动脉放疗与TACE，发现两种疗法疗效相似，1年生存率分别为38%、42%，而患者对前一种治疗耐受性更好［21］，经动脉放射治疗可降低肝癌切除术后的复发率［22］。
2.7 高功率聚焦超声(HIFU)治疗
由于人体肋骨对超声的阻挡以及超声定位的限制，目前还难以在临床广泛应用，有待于在技术上的更大突破。HIFU不需要穿刺，相对于射频、微波和冷冻而言，是一种更微创的技术，因此对不宜手术的肝癌病人是更理想的一种治疗手段，但不适合于大肝癌的治疗。
然而，无论采取何种治疗方法，微创要以疗效作为前提，目前具有微创特征的治疗尽管是肝癌治疗的重要组成部分，还不足以成为肝癌治疗的主流，原因在于：这些治疗与手术相比较，多数为非根治性方法，都有治疗不彻底性的特点，已确认的如放射介入、PEI等，治疗后难以将癌细胞彻底消灭；在良好掌握适应证的前提下，二期切除率的报道均<20%；腹腔镜下的肝癌肝切除在国内外均有报道，适用于肝脏周边型的肝癌，射频、微波、冷冻等局部治疗尽管被寄以很大的厚望，但适应证相对狭窄。尽管肝癌病人初诊时仅有约1/5的病人有手术切除机会，绝大多数病人选择介入、局部治疗，但肿瘤缩小后二期切除5年生存率达60%以上。因此，手术还是显著提高肝癌疗效的最重要措施。对肝癌病人，尤其是可切除性肝癌而片面强调治疗的微创化，可能会导致病人失去根治性切除的机会，影响疗效。由于采用了非根治性治疗，残余癌细胞生长更为活跃，更易转移，需要更频繁的、大量的治疗，可能反而增加创伤。循证医学(evidence-based medicine)要求在选择治疗方法时应视病人个体的状况而定/
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