妊娠糖尿病与胰岛素抵抗

【关键词】  妊娠；胰岛素抵抗；糖尿病，妊娠

　　目前国内外许多研究认为妊娠糖尿病(GDM)的发病与胰岛素抵抗（IR）密切相关。妊娠期IR对妊娠妇女的糖代谢、脂肪代谢及蛋白质代谢都有明显的影响，主要表现为对葡萄糖摄取和氧化减少、脂肪的分解和氧化增加、蛋白质的分解利用减少。妊娠期IR及潜在的胰岛β细胞功能不足是GDM的发病机理。GDM与2型糖尿病(T2DM)、代谢综合征有着相同的发病基础，GDM的妊娠高血压综合征、羊水过多、巨大儿、新生儿低血糖发生率和剖宫产率均高于糖代谢正常孕妇，严重者损害母亲健康，甚至危及围生儿生命。笔者现阐述IR在GDM发病机理中的研究现状。

　　1  IR的概念
     　　
　　IR是指正常浓度胰岛素的生理效应低于正常，主要表现为胰岛素抑制肝释放葡萄糖的能力及促进周围组织（主要在骨骼肌）利用葡萄糖的能力下降，为了调节血糖在正常水平，机体代偿性分泌过多胰岛素，即高胰岛素血症，从而导致机体一系列病理变化。当β细胞功能无力维持高胰岛素状态时即发生明显高血糖，而发生糖尿病。IR及其所致的糖、脂代谢紊乱构成了糖尿病、高胰岛素血症、高血压、动脉粥样硬化等慢性疾病共同的病理生理基础，称之为IR综合征，包括糖耐量减退或糖尿病、高胰岛素血症、高血压、肥胖、高血脂、动脉粥样硬化、冠心病、多囊卵巢综合征、微量白蛋白尿。GDM应包括在IR综合征之中，IR综合征的中心环节为IR。许多原发的、基因的因素和继发的、环境因素均参与IR的发生。

　　2  妊娠与IR的关系
     　　
　　Burt［1］于1956年第1次提出妊娠期存在IR的观点。这种抵抗作用于孕24～28周快速增强，32～34周达到高峰，为妊娠生理性IR，有助于胎儿的营养供应。分娩后逐渐消失。Kautzky 等［2］的研究也证实：在妊娠晚期出现不同程度的血基础胰岛素浓度、c肽浓度的增高和胰岛素敏感性下降。现在认为，妊娠晚期IR的发生与妊娠后体内激素改变有关：①妊娠期胎盘分泌的激素，如胎盘泌乳素、孕酮、雌二醇、胎盘生长激素等，都有对抗胰岛素的作用。②已知妊娠晚期由于胰岛素抑制脂解作用减弱，而胰岛素拮抗激素，尤其是胎盘激素促进脂肪组织释放游离脂肪酸增多，GDM者血游离脂肪酸较非糖尿病妊娠者高，导致胰岛素刺激葡萄糖的摄取和利用减弱；从而导致IR。同时，妊娠期糖皮质激素的分泌量增加也和GDM患者IR有关。另外，胎盘还分泌胰岛素酶，加速胰岛素的分解。

　　3  GDM的发病机理
     　 
　　GDM是指妊娠期发生或首次发现的糖代谢异常性疾病。不包括妊娠前已确诊的糖尿病。妊娠期一方面胰腺功能亢进，胰岛素分泌增加，以对抗孕期体内的抗胰岛素作用，另一方面胎儿所需的能量全部来自母血葡萄糖，因此正常妊娠时空腹血糖较非妊娠期为低。随着妊娠的进展，胎盘产生的拮抗胰岛素的激素逐渐增加，导致周围组织对胰岛素反应的敏感性降低，而抗胰岛素作用逐渐增强，为了维持正常的糖代谢状态，胰岛素的分泌量日渐增加，对于分泌胰岛素受限的孕妇而言，孕晚期因不能维持这一生理代偿变化而导致血糖升高，出现GDM。

　　3.1  GDM患者存在胰岛β细胞功能缺陷  有学者［3］ 观察不同糖耐量状态GDM 29例、糖耐量减退孕妇（IGT）24例、糖耐量正常孕妇（NGT）36例孕晚期孕妇IR及胰岛β细胞功能，稳态模型评估法(HOMA)评估胰岛素敏感性，胰岛素分泌指数（OGTT过程中ΔI60以及ΔI60/ΔG60）和HOMA-β细胞功能指数评价胰岛β细胞功能，ΔI60、ΔI60/ΔG60以及HOMA-β细胞功能指数越大，胰岛分泌功能越强。结果发现： HOMA-IR从NGT到GDM是递增的（P<0.01），提示IR与GDM发病有关。胰岛素分泌与GDM的关系：ΔI60/ΔG60从NGT到IGT、GDM逐级递减（P<0.01），HOMA-β细胞功能指数从NGT到GDM也是逐级递减的，GDM与NGT相比较，胰岛素分泌功能减退。杜同信等［4］用放射免疫分析法动态观察了41例GDM患者和30名正常妊娠对照者的血清胰岛素和C肽兴奋试验。结果表明：孕期在32～40周时，正常妊娠对照者与GDM患者的胰岛素和C肽兴奋水平差异有高度显著性(P<0.001)，正常妊娠者的胰岛素分泌峰式高峰出现在60min，而GDM患者的出现在120min，且恢复较正常妊娠者延长，C肽分泌峰式高峰时间基本上同胰岛素，说明GDM与胰岛β细胞功能有一定的关系。

　　3.2  GDM较正常妊娠妇女存在更严重的IR  Catalano等［5］对一组GDM患者进行葡萄糖钳夹实验后发现妊娠期间胰岛素敏感性较受孕前显著下降，胰岛素介导的葡萄糖摄取处理能力明显降低。应用静脉葡萄糖耐量试验(ＩＶＧＴＴ)及微小模型法对两组GDM患者［按体重指数(ＢＭＩ)分为肥胖组(ＢＭＩ≥27ｋｇ/ｍ2)及正常组(ＢＭＩ<27ｋｇ/ｍ2)］进行研究发现：在妊娠晚期两组患者的空腹血糖、胰岛素水平、胰岛素敏感性均低于相应ＢＭＩ的正常妊娠妇女，提示除去ＢＭＩ及妊娠等因素后GDM患者存在更严重的IR。牛健民等［6］采用稳态模型评估法(HOMA)评估正常糖耐量孕妇(NGT)、妊娠糖耐量低减孕妇(GIGT)和GDM孕妇的HOMAIR指数(HOMA-IR)。结果发现：GDM组和GIGT组HOMA-IR显著高于NGT组(P<0.05或0.01)，GDM组HOMA-IR显著高于GIGT组(P<0.05)，以上研究结果表明：GDM患者和GIGT患者存在明显的IR。

　　4  GDM患者IR的原因
     　　
　　有关妊娠IR的发生机理近年已取得一定进展，大量研究发现多种生物活性的脂肪细胞因子：TNF-α、瘦素、抵抗素及脂联素等参与了GDM的IR发生和。

　　4.1  TNF-α与GDM IR  　　杨生等［7］的研究表明TNF-α是妊娠期IR的主要影响因素，Kirwan等［8］提出TNF-α是妊娠期IR的预测因子。胎盘是TNF-α的主要来源，特别是妊娠晚期胎盘合成的TNF-α大部分进入母体，少部分进入胎体，分娩后随着胎盘离体，TNF-α水平急剧下降。TNF-α引起IR的可能机理是：①影响胰岛素受体底物－1(IRS-1)介导的信号传递；②直接影响脂肪细胞、肝细胞上的胰岛素受体的数量和亲和力，同时通过抑制胰岛素受体的自身磷酸化和底物的磷酸化作用，干扰胰岛素作用信号；③抑制胰岛素敏感细胞葡萄糖运载体－4（GLUT-4）的表达，从而抑制外周组织对胰岛素刺激引起的葡萄糖转运摄取利用，引起IR；④通过增加游离脂肪酸（FAA）参与肝及外周组织的IR；⑤通过增加血中升高血糖的激素如肾上腺皮质激素、胰升血糖素、儿茶酚胺、皮质激素等对抗胰岛素的作用，造成IR。

　　4.2  瘦素与GDM IR  　　瘦素(leptin)是由脂肪组织分泌、调节能量平衡代谢的内分泌激素，瘦素与妊娠关系密切。Atawi 等［9］的研究表明，妊娠妇女瘦素水平自妊娠中期开始明显增高，至分娩时达到高峰，分娩后1周基本恢复至妊娠前水平。大量研究表明［10，11］：GDM患者血清瘦素水平与IR有密切关系。瘦素引起IR的可能机理是：瘦素缺乏可导致IR，瘦素与肥胖密切相关，肥胖能够产生IR，推测体内可能存在“脂肪—瘦素—胰岛素轴”，瘦素在脂肪细胞和胰岛素之间起负反馈的信号传递作用，在病理状态下，瘦素敏感性下降，瘦素不能有效抑制胰岛β细胞胰岛素的分泌，使正常的“脂肪—瘦素—胰岛素轴”反馈机理受到破坏，导致高胰岛素血症及IR。

　　4.3  其他脂肪细胞因子与GDM IR  　　抵抗素与GDM IR的发生密切相关［12］。周咏明等［13］研究结论发现：胎盘所分泌的抵抗素升高。牛建民等［14］采用放免法检测正常糖耐量(NGT)孕妇38例、GIGT孕妇33例和GDM孕妇37例，利用酶免法检测三组孕妇的血清抵抗素。结果发现： GDM组和GIGT组血清抵抗素水平显著高于NGT组。上述结果提示抵抗素与GDM的发生密切相关。在肥胖、T2DM、心血管疾病的患者血中脂联素水平降低，这些患者同时伴有IR和高胰岛素血症［15～17］，Ｗｅｙｅｒ等［18］的研究揭示，血浆脂联素浓度降低与肥胖和T2DM密切相关，同时提示低脂联素血症的程度与IR和高胰岛素血症的相关程度超过了肥胖与糖耐量减低的相关程度。Ｙａｍａｕｃｈｉ等［19］给脂肪萎缩小鼠注射生理剂量的脂联素，发现可以使其IR部分逆转。此外，在分离的肝细胞中，脂联素可以增加低于生理水平的胰岛素控制血糖的能力。这些研究的结果提示［20～23］，血浆脂联素减少预示IR的发生，血浆脂联素水平的降低与IR相伴发生、发展。脂联素参与了GDM IR的发生。

　　5  GDM的危害
    
　　25％～85％的GDM患者会出现各种类型的母婴并发症，GDM患者的妊娠高血压综合征、羊水过多、巨大儿、新生儿低血糖发生率和剖宫产率均高于糖代谢正常孕妇。随着妊娠的进展，母体代谢水平的变化，血糖不易控制，严重者损害母亲健康，甚至危及围生儿生命，约19%～34%的ＧＤＭ孕妇以后罹患糖尿病。
     　　
　　GDM是T2DM的危险人群，杨慧霞等［24］对97例GDM孕妇分娩并产后随访，其中随访1～8年者33例。结果：GDM产后近期随访诊断为显性糖尿病者23例，糖耐量减低11例，远期追踪33例中显性糖尿病10例，糖耐量减低3例。研究结果提示：GDM产后仍有部分患者糖代谢不能恢复正常，远期追踪结果发现GDM部分孕妇为T2DM。

　　6  展望
    
　　GDM对母体和胎儿均有危害，目前的研究提示，GDM应包括在IR综合征之中［25］，GDM的糖代谢紊乱、脂代谢异常、IR、肥胖是以后发生糖尿病、心血管疾病的危险因素。因此，临床中应该加强对GDM及IR的认识，及早诊断GDM，并及时具有重要的临床意义。

【】
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