乙型肝炎病毒宫内感染的研究进展

【关键词】  肝炎病毒 乙型 疾病传播 垂直
　　乙型肝炎病毒(HBV)感染是危害我国乃至全球的主要公共卫生问题之一。目前，全球慢性HBV感染者约3.5亿，我国人群中慢性HBV携带者约1.25亿，慢性乙肝患者2000多万，其中30%～50%的HBsAg携带者是由母婴传播造成的［1］，而宫内感染则是母婴传播的重要途径。我国HBsAg阳性孕妇中约10%可引起宫内感染［2］，据此估算，我国每年约有20万新生儿因宫内感染成为HBV携带者，如果是女婴，将来还可能经宫内感染给第二代子女，可见HBV宫内感染的危害极其严重。
　　1  HBV宫内感染的发生情况
　　近年来的研究表明，HBV宫内感染是母婴传播的主要途径，HBsAg阳性孕妇引产的胎儿宫内感染率血清学诊断约为20%。张平等［3］对天津市传染病498例HBsAg阳性孕妇分娩的498例新生儿调查发现新生儿HBV宫内感染率为28.31%；候玉娜［4］的研究表明，新生儿HBV宫内感染率为47.06%；杨丽娟［5］对120例HBsAg阳性孕妇的胎儿调查发现HBV宫内感染率为32.50%。
　　2  HBV宫内感染的危险因素
　　闫永平等［6］研究显示，母亲外周血HBsAg高浓度 (≥0.02μg/L)、先兆早产和胎盘绒毛毛细血管内皮HBV感染导致宫内感染发生的危险性比值分别为7.06、13.08和16.15，其他因素如孕期、先兆流产史、胎盘的大小和外观及质量、孕产史、新生儿Apgar评分、体质量和羊水污染情况等因素的影响均无统计学意义。刘颖琳等［7］也认为孕妇血HBV-DNA、HBeAg阳性是胎儿感染HBV的高危因素，胎儿感染HBV与孕妇年龄、分娩方式、孕周和新生儿体重均无明显关系。还有学者［8］认为HBV宫内感染的危险因素除了孕妇外周血HBsAg阳性、HBeAg阳性和HBV-DNA阳性外，还与孕期有关，孕早期宫内感染率最低，孕晚期的感染率高于孕中期；宫内感染可能还与孕妇肝功能异常、产程长短和新生儿父亲HBV携带有关。
　　3  HBV宫内感染的机理
　　3.1  胎盘方面的研究
　　胎盘渗漏学说认为，胎盘组织的轻微裂伤，会使母血渗入胎儿的血液，造成宫内感染。先兆流产和先兆早产增加HBV宫内感染有力证明了这一学说。闫永平等［9］研究发现，HBsAg阳性母亲的胎盘HBsAg和(或)HBcAg由蜕膜细胞、滋养层细胞、绒毛间质细胞和绒毛毛细血管内皮细胞，自胎盘的母面向胎儿面逐层转移。刘伟等［10］研究表明，HBV感染在胎盘组织中存在一个从母体面向胎儿面“细胞转移”过程，最后使胎儿绒毛毛细血管内皮细胞受感染引起胎儿宫内感染；HBV除通过胎儿胎盘组织血液流动(血源性)来实现母婴垂直传播外，可能还存在一种从母体面向胎儿的细胞转移的方式(细胞源性)，提示胎盘感染在母婴传播中起着重要的作用。
　　3.2  基因方面的研究 
　　苏海霞等［11］研究发现，宫内感染组母婴序列相似性达99.2%～100%，非宫内感染组中nt2909、nt399、nt293和nt483突变较多，而在宫内感染组中出现较少；顾绍庆等［12］研究了45例HBV宫内感染组儿童、85例宫内未感染组儿童和126例对照组儿童的TNF-a基因-238位点GIA单核苷酸多态性，发现HBV宫内感染组TNF-a基因-238位点A等位基因的频率显著高于HBV宫内未感染组和对照组，而HBV宫内未感染组与对照组之间差异无显著性，这说明该等位基因与HBV宫内感染易感性相关；余蕙等［13］发现HBV宫内感染组分别为67.4%、19.6%和13.0%，未感染组IFN-γ+874AA、AT和TT基因型分布频率分别为45.2%、30.1%和24.7%，宫内感染组IFN-γ+874AA基因型占优，提示IFN-γ+874基因多态性与HBV宫内感染有关。
　　3.3  免疫方面的研究 
　　王素萍等［14］研究人类白细胞抗原-DR与HBV宫内感染的关系，发现DR3和DR51可能是宫内感染的易感型。孕妇细胞免疫功能紊乱导致Th1型细胞因子IFN-γ、IL-12水平下降，而Th2型细胞因子IL-6水平上升，IFN-γ、IL-12抗病毒作用减弱，不利于孕妇体内HBV的清除，易导致胎儿宫内感染。
　　4  HBV宫内感染对胎儿发育的影响
　　孕妇感染HBV是导致新生儿发育不良和死亡的重要原因之一。妊娠合并乙肝患者可能引起胎盘产生的甾体激素灭活减少，子宫对催产素敏感性增加，早产率增加。重型肝炎可使凝血功能降低，甚至发生胎盘绒毛间隙微血栓形成，使胎盘功能降低，早产率、死胎率和新生儿病死率明显升高。刘伟等［10］对40例HBsAg阳性孕妇流产的死胎进行HBV-DNA检测显示，死胎的大脑、胸腺、肺、肝脏、脾脏、肾脏、脐带、胎盘实质细胞、多脏器血管中均有HBV-DNA存在。赵孟陶等［15］研究了137例HBsAg阳性孕妇的新生儿发育情况，发现HBV宫内感染儿发育指标降低特点表现为3项指标同时降低或身长、头围降低，HBV标志物阳性的新生儿发育指标降低率为33%，HBV-DNA阳性的新生儿发育指标降低率为32%。
　　5  HBV宫内感染的阻断
　　5.1  乙肝免疫球蛋白对宫内感染的阻断 
　　乙肝免疫球蛋白(HBIG)与HBsAg结合，形成抗原抗体复合物，促使免疫系统清除HBV，有效降低胎儿HBV感染率，因此不少学者主张对HBsAg阳性的孕妇应用HBIG进行被动免疫。胡毅文等［16］于孕6个月起每月给予孕妇HBIG 1次，预产前5～7天再加强1次，母婴传播的阻断率可达96.9%。刘颖等［17］发现，用HBIG预防组孕妇血HbsAg、HBV-DNA含量明显下降，新生儿HBsAg阳性率低于对照组，但HBV-DNA阳性率在两组中差异无显著性。刘海英等［18］发现HBIG 对机体HBV 感染引起的免疫缺陷状态有调节作用，HBIG通过增加Th1型细胞的活化，促进体内IFN-γ、IL-12的分泌，有利于孕妇体内HBV的清除，可有效降低胎儿HBV感染率。
　　5.2  新生儿主—被动免疫联合阻断 
　　应用HBIG和（或）乙肝疫苗阻断母婴间传播效果的研究越来越深入，可因疫苗的种类、接种的时间和剂量的不同而免疫效果不同。有学者采用主—被动联合免疫［19］，对HBsAg单项阳性者孕妇所产新生儿应用HBIG与HBV疫苗联合进行母婴阻断，保护率可达94%以上，但对母亲为HBsAg与HBeAg双阳性的新生儿进行主—被动联合阻断后，仍有10%～25%的HBV感染率。用HBIG和乙肝疫苗联合免疫组新生儿宫内感染率(5.7%)较仅接种乙肝疫苗组的新生儿(14.3%)低(P<0.05)。提示HBIG联合乙肝疫苗可明显提高产时感染的阻断效果，同时对宫内感染也有一定的阻断作用。
　　5.3  抗病毒药物与被动免疫的联合阻断 
　　妊娠末期胎儿各组织器官发育已趋完成，抗病毒药物对其已无明显的影响作用，为了减少母血中高HBV含量，减少宫内感染及免疫失败的发生，有不少学者采用抗病毒药物与被动免疫联合进行阻断。王丽等［20］对HBsAg阳性且准备怀孕的妇女，予以拉米夫定100mg/d口服3个月，停药3个月后妊娠成功者在孕中、晚期予以HBIG；对照组未服用拉米夫定，仅在孕中、晚期予以HBIG。结果，拉米夫定组新生儿股静脉血中仅有7例抗-HBe(+)、抗-HBc(+)，而对照组有1例新生儿HBsAg(+)、HBeAg(+)，有12例新生儿抗-HBc(+)、抗-HBe(+)。证明应用拉米夫定联合HBIG乙肝患者孕妇能取得良好效果，因为拉米夫定是一种对HBV具有很强抗病毒活性的核苷类似物，通过竞争性压抑HBV-DNA聚合酶及参与到新的HBV-DNA链合成过程中，终止新链合成，携带HBV的孕妇产前服用拉米夫定可有效降低HBV宫内感染发生率。有学者［21］曾对8名经检测血清HBV含量较高的孕妇于妊娠最后4周每日口服拉米夫定150mg，所产婴儿及时应用HBIG进行被动免疫，结果发现7名婴儿均产生抗-HBs，提示抗病毒药物与HBIG联合阻断虽不能阻止HBV的感染，但能够明显提高新生儿HBsAg转换率。
【】
  　　［1］王建设，朱启钅容.阻断乙型肝炎病毒母婴传播研究进展［J］.中华肝病杂志，202，10(4)：308-310.

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