子宫颈癌筛查方法的研究进展

【关键词】  宫颈肿瘤；普查

　　子宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，位居我国妇癌第一位，由于防治工作的大力开展，20世纪70年代我国妇女子宫颈癌的死亡率为10.7/10万，90年代为3.89/10万，下降了63.64%［1］，显示了防治工作的重要性。但是，有研究表明［2］，虽然宫颈浸润癌的发生率下降了，早期宫颈癌的发生，特别是年轻化趋势十分明显，这对宫颈癌的防治提出了新问题。近年来，宫颈阴道细胞涂片技术的重大进步、TBS分类的出台、HPV检测自动化和标准化等，使宫颈癌的防治和筛查提升了一个新水平。笔者就目前宫颈癌筛查方法及研究进展综述如下。

　　1  宫颈细胞学检查

　　1.1  巴氏涂片细胞学检查  临床实践证明巴氏涂片简单易行、有效，为宫颈癌首选和不可缺少的检查方法，目前仍在延用。传统的巴氏涂片按5级分类法。许多年来这种5级分类法尽管在宫颈癌筛查中发挥了重要作用，但也逐渐显示出一些不足，其中最重要的是有较高的假阴性和假阳性，究其原因，是涂片中没有诊断意义的细胞或涂片质量差、细胞少，有过多的黏液、血液、炎症细胞，以及上皮细胞过度重叠使异常细胞被遮盖［3］。且报告方式不能充分反映当今对于宫颈阴道肿瘤的认识、细胞学和组织学诊断不一致等，该系统没有明确规定非癌的诊断。
   
　　1988年细胞病领域取得了突破性的进展，美国国立癌症研究所提出了Bathesda系统TBS［4］报告方式，1991年修改，2001年进行了重新评估、修正、完善，TBS系统属于描述性诊断，创立了一个实验报告的标准框架并对标本质量进行评价，其中最重要的是对异常细胞的出现指出了可能的原因。与 5级分类法不同TBS系统将异常鳞状上皮分为低度鳞状上皮内病变(LGSIL)、高度鳞状上皮内病变 (HGSIL)和鳞状上皮癌。这种分类法使细胞学诊断和组织学诊断保持一致。LGSIL包括轻度异型、挖空细胞和CINⅠ，HGSIL包括 CIN Ⅱ和 CIN Ⅲ，另外还出现了未明确的不典型鳞状细胞(Asc)的定义，这个定义用于描述那些未达到LGSIL诊断标准的病变，其评估标准被进一步阐明。TBS系统的问世及临床应用极大地提高了宫颈细胞学涂片的准确性，因其采用统一的术语，有利于相互沟通、世界交流，已逐渐取代巴氏五级分类法。

　　1.2  机辅助细胞学检测系统（CCT）  CCT为细胞的识辨阅读系统，于 1998年获美国食品及药物管理局(FDA)批准用于宫颈癌普查，其利用“脑神经模拟”技术识别每张涂片上的每个细胞，选出最可疑的异常细胞图像，再经细胞专家对上述图像资料复验，最后按 Bethesda报告系统做出诊断性报告，尤其适用于筛查涂片本身异常细胞分布少及体积小的异常细胞。国内李惠新［5］研究认为宫颈涂片的准确性高达87.57％，而且能从微生物角度对炎症细胞及疱疹病毒、乳头状瘤病毒感染等作出诊断。此外，CCT适用于大样本的宫颈癌普查工作，避免肉眼观察的人为主观误差和大工作量时疲劳所引起的差错，做到准确、快速。

　　1.3  液基薄层细胞学检测（TCT）  液基薄层细胞学或薄片制备细胞学检查(thinprecytologic test，TCT)于 1996年获得美国食品与药物管理局(FDA)通过，TCT是将宫颈内、外细胞刷洗在装有特殊缓冲固定液的容器中，然后经过离心、分层等技术将细胞团块松散并与黏性碎片分开，这些单个细胞被均匀地转移到玻片上，最后固定玻片和染色、阅片。TCT的出现是细胞采集、玻片制备的重大革命，可以直接用于筛查，因细胞是均匀分散于样本中，与常规制样方法相比较，可减少细胞变形，更多地使组织细胞转移到玻片上［6］，改善了样本的收集率，提高了发现低度和高度病变的敏感度，尤其是高度病变。TCT在发达国家作为一种宫颈细胞学的常规筛查手段［7，8］，目前国内已引进这项技术并在大中城市普遍开展。国内李琴艳等报道［9］TCT检出鳞状细胞癌(SCC)100.00％，鳞状上皮内高度病变(HSIL)97.22％，TCT敏感性高于巴氏细胞学，特别是诊断HSIL以上。

　　2  肉眼筛查

　　2.1  肉眼醋酸试验  肉眼观察是指在宫颈表面涂抹3％～5％醋酸溶液，无放大条件下肉眼观察宫颈上皮对醋酸的反应，在其醋酸反应区取活检。20世纪90年代已较多用于家的筛查。Denny等［10］应用醋酸肉眼检查法对2754名妇女进行了观察，发现其对宫颈高度病变诊断的敏感性为70%，特异性为79%。国内韦红卫等［11］研究该方法对宫颈异常上皮细胞诊断的灵敏度和特异度分别为63.33%和 93.75%，虽然阳性检出率较低，但结合多点活检仍可发现2/3的癌前病变和早期癌。由于其价廉及易于培训，在医疗资源缺乏的地区仍不失为一种筛查手段。

　　2.2  碘试验  碘试验中正常鳞状上皮区呈浅棕色或棕黄色。柱状上皮、未成熟化生上皮、角化上皮、非典型上皮为碘不着色区也称碘试验阴性区，主要是用于识别子宫颈病变的区域提供活检的取材部位，提高诊断率，一般不单独用于宫颈癌的筛查。

　　3  阴道镜检查
   
　　阴道镜检查是一种无创伤性的检查仪器，可以重复多次进行检查，会诊疑难病例，并动态追踪观察病变的发展变化，随访后的病情发展。其利用阴道镜放大观察宫颈外观上皮构型以及基质血管的细微变化，判断是否存在宫颈病变，评估病变的性质与类型，确定病变的范围，最后指导选择活检的准确部位，取替盲目活检，提高活检的阳性率与诊断的准确率，减低漏诊率。研究表明［12］，阴道镜检查对 CIN的诊断准确性接近80％，敏感性与阴性预测值高，但特异性较低，然而在诊断宫颈高度病变和宫颈癌时，其特异性明显升高。阴道镜检查的指征是：①宫颈外观异常，或有可疑的临床症状如接触性出血；②肉眼醋酸试验阳性；③肉眼复方碘试验不着色；④高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染；⑤细胞学检查结果阳性；⑥细胞学检查结果可疑，即诊断意义未明的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)，建议根据各地区具体医疗设施与随诊的条件而定。阴道镜检查的准确性通常受检查者的经验和技术水平影响。有经验的阴道镜专家可以立即判断宫颈病变部位，宫颈癌常发生在宫颈上皮的移行区，妇女绝经期前后，约有12％～15％宫颈上皮鳞柱交界上移至颈管内，而阴道镜难以观察到宫颈管内的病变，常造成假阴性。必要时做颈管诊刮术，可减少锥切术的协助诊断。近年来，国际上公认对宫颈癌前病变筛查的程序应遵循“三阶梯”的步骤［13］，阴道镜检查是筛查程序的第二步，承担着极其重要的“承前启后”的作用，对于诊断 CIN和宫颈癌是一项很有价值的筛查方法。

　　4  人类乳头瘤病毒(HPV)的检测
   
　　在几乎所有的宫颈癌标本中可检出HPV DNA，HPV阴性者几乎无罹子宫颈癌之忧，因此，HPV被确认为子宫颈癌发生的必要条件。高危型人乳头瘤病毒 (HRHPV)的持续感染能够引发宫颈癌，其中主要的 13种 HRHPV(HPV16、18、31、33、35、39、45、5l、52、56、58、59、68)占 98％以上，各国各地区致癌种类有差别。对 HPV的检测方法有细胞学检测、斑点印迹法、荧光原位杂交法、原位杂交法、Southern 杂交法、多聚合酶链反应(PCR)和杂交捕获法（Hybrid Capture，hC）等，现今以hC2最佳，其检测HPV敏感性可达88％～100％，阴性预测值高达99%。全世界超过 4万余例妇女的宫颈癌筛查研究表明［14～16］，HPV比单纯性细胞学检查更具敏感性，HPV检测结合传统细胞学检查对于宫颈癌阴性的预测价值超过了99％。因此，HPV检测作为宫颈细胞学检查的辅助手段有助于筛选子宫颈癌的高危人群，旨在早期诊断宫颈癌。

　　5  结语
   
　　宫颈癌任何一种单一的筛查方法都有其局限性，理想的筛查方案应是多种筛查技术相结合。目前国际公认的子宫颈癌筛查和确诊方法遵循三阶梯步骤［13］：以宫颈细胞学检查或细胞学结合HPV DNA检测作为初筛，可疑或阳性者作阴道镜检查，镜下定位进行活体组织病理诊断，但由于各国各地区条件不一，对于筛查的方案、间隔时间、年龄各有差异，作为一种癌症的筛查需要满足有效性、可行性和经济成本效益，在社会广泛开展宫颈癌筛查应按照地区资源条件和人群风险度进行优化配置，有条件地区应遵循三阶梯步骤，尚未开展TCT检查的可延用宫颈刮片，结合阴道镜检查可以减少假阴性的发生，肉眼醋酸试验仅作为在经济不发达地区的筛查手段。HPV检测是否作为宫颈癌筛查的内容尚有争议，而宫颈细胞学检查结合HPV试验的筛查方案敏感性较高，但是这种方案的单次筛查成本相对较昂贵，尤其在经济不发达地区包括家可能无法在人群中大规模推广。但是考虑到结合性筛查所能提供保护的时间、筛查间期的延长，则宫颈细胞学检查结合 HPV试验的筛查方案使总的筛查费用减少，因此这种筛查方案在经济不发达国家有望呈进一步增加的趋势。综上所述，宫颈癌的筛查不仅是医师行为，也是政府行为，根据我国各地区的经济状况制定经济实用的筛查制度，使之真正造福于中国的广大妇女。

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