化疗止吐药物的研究进展

【摘要】  化疗药物所致恶心、呕吐不仅使患者产生对化疗的惧怕，影响疗程，更因丢失体液等而严重削弱机体自身的抵抗力，不利于预后，因此有效的止吐对化疗是必不可少的。自多巴胺受体拮抗剂的应用起，化疗止吐药物经历了不断的变革改进，目前广泛应用的5_HT3受体拮抗剂已从最初的昂丹司琼迈向了第二代新药(帕洛诺司琼等)的研发与应用，而阿瑞吡坦的上市更是标志着新一代化疗止吐药物NK_1受体拮抗剂正式进入临床使用。本文就化疗所致恶心、呕吐的机制及相关止吐药物的研究进展作一综述。

【关键词】  化疗呕吐 止吐药

   化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也作为一种毒性物质在损伤机体正常的组织细胞，其毒副作用表现多样，尤以消化道反应最为常见，75%以上的化疗病人均会出现不同程度的恶心、呕吐［1］。严重呕吐会致水电解质失衡、营养缺乏，严重削弱机体自身抵抗力，对效果不利。因此，深入研究化疗所致呕吐的机理从而及时、有效地加以预防，不仅能改善病人的生活质量，也可使其化疗顺利进行。本文就化疗所致恶心、呕吐的机制及止吐药物的研究进展作一综述。

    1概述

    1?1化疗药物所致恶心、呕吐的分类

    按出现的不同时间分急性、迟发性和预期性恶心、呕吐3大类［2］①急性恶心、呕吐是指使用化疗药物后24?h内发生的，通常在用药后5～6?h达高峰，可持续18?h，然后停止呕吐或转为慢性呕吐。该类型恶心、呕吐的程度常常最为严重，主要与药物的不良反应有关。其机制主要与肠嗜铬细胞释放5_HT有关。如控制不当，则会增加迟发性恶心、呕吐发生的风险，并降低止吐药物的疗效。②迟发性恶心、呕吐是指使用化疗药物24?h后出现的，其中40%～50%发生于化疗后24～48?h［3］，由于此类型持续时间较长，对患者的治疗、营养状况及生活质量影响较大，其发生机制具体不明，可能与P物质介导，血脑屏障破坏，胃肠动力破坏及肾上腺激素分泌等多因素有关［4］。③预期性恶心、呕吐则不同于上述两型，其发生与化疗药物无关，而是由精神心理因素主导［5］，是指既往接受过化疗的病人在再次接受化疗前出现的恶心、呕吐症状，由于精神紧张所致的条件反射往往是此类呕吐的主要原因，因此止吐药物也往往未能起效。通过行为调节和系统脱敏使病人减轻心理负担是较好的治疗手段。

    1?2化疗药物所致恶心、呕吐的发生机制

    化疗药物所致恶心、呕吐的机制十分复杂，到目前为止尚未完全研究清楚。在病理解剖学研究方面，一般认为，呕吐中枢位于延髓网状结构的侧面，其直接调节控制呕吐的发生［6］①位于延髓的第四脑室两侧闩上方最后区的催吐化学感受区(Chemoreceptor triggerzone，CTZ)处于血脑屏障之外，易于接受体液化学刺激，传递冲动至呕吐中枢引发呕吐；②前庭、咽部、胃肠道、纵隔和高级皮层中枢的刺激也能兴奋呕吐中枢而产生呕吐。

    在神经药研究方面，神经递质及其受体在产生呕吐反应的神经信号传递中发挥极其重要的作用，是当前研究的重点之一。导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、乙酰胆碱、阿片制剂及5_HT、P物质等［6］。研究表明，不同类型、阶段的呕吐反应中发挥主导作用的神经递质及其受体是变化的，而其中多巴胺通过结合多巴胺受体、5_HT通过结合5_HT3受体、P物质通过结合NK_1受体发挥致吐作用，这是和化疗所致恶心、呕吐相关的最重要的3对组合［7］。

    化疗药物所致恶心、呕吐主要由几方面引起

    ①化疗药物刺激胃肠道粘膜，致黏膜上的嗜铬细胞释放5_HT等神经递质，5_HT与5_HT3受体结合产生的神经冲动由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而致呕吐；②化疗药物及其代谢产物直接刺激CTZ，然后通过多巴胺、组胺、毒蕈碱、5_HT3等一系列受体进而传递至呕吐中枢引发呕吐；③感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，多见于预期性呕吐。

    2止吐药物的研究进展

    2?1多巴胺受体拮抗剂

    该拮抗剂是较早应用于临床的止吐药物，其代表药物是甲氧氯普胺。此药为多巴胺D2受体拮抗剂，对5_HT3受体亦有轻度抑制作用，其通过作用于延髓CTZ中的多巴胺受体，提高CTZ的感受阈值而发挥中枢性止吐作用。同时其提高静息状态胃肠道括约肌的张力增加下食管括约肌的张力和收缩的幅度，使食管下端压力增加，阻滞胃_食管反流，加强胃和食管蠕动，并增强对食管内容物的廓清能力，促进胃排空，从而减少胆汁和胃泌素分泌，起到协同止吐的作用［8］。研究表明，与糖皮质激素联用，可增加疗效并减轻毒副作用。但长期反复或大剂量使用因阻断多巴胺受体，使胆碱能受体相对亢进而发生神经中枢抑制或锥体外系反应，表现为肌震颤、发音困难、共济失调等。因此，多巴胺受体拮抗剂的临床应用受到限制。

   2?25_HT3受体拮抗剂

    随着对5_HT及其受体在化疗药物所致恶心、呕吐机制作用中的深入研究，一系列高选择性的5_HT3受体拮抗剂不断问世，并逐渐成为目前临床上化疗止吐的主要用药。体内90%的5_HT存在于胃肠道的嗜铬细胞中，而5_HT3受体则广泛存在于外周交感与副交感节后的神经元和肠神经系统的感觉神经元中，在中枢神经系统中又高度集中于延髓第四脑室两侧闩上方的最后区和孤束核的迷走神经传入纤维末梢。5_HT与其受体结合后将信号传入呕吐中枢和CTZ引起呕吐。所以，5_HT3受体拮抗剂对胃肠嗜铬细胞释放5_HT所致的急性呕吐具有强有效的止吐作用。但迟发性呕吐由于存在其他机制，止吐效果则不十分确切。此外，多项大规模临床研究还表明［9］，通过和糖皮质激素(地塞米松)联用，可显著提高5_HT3受体拮抗剂预防急性呕吐的疗效。目前，该联用方案已被多个国家和地区收录为急性化疗药物所致恶心、呕吐的标准治疗方案［10～12］。

    目前已上市的5_HT3受体拮抗剂较具代表性的主要有?①昂丹司琼。为首个上市的高选择性5_HT3受体拮抗剂，其拮抗外周和中枢神经元的5_HT3受体，阻断胃肠道嗜铬细胞释放的5_HT与5_HT3受体的结合，从而抑制迷走传入神经兴奋的产生与传导，起到止吐作用。由于该药具有高效选择性，所以没有锥体外系反应、神经抑制症状等副作用的产生。②格拉司琼。这是一类具有高选择性、高效性、作用时间持久的5_HT3受体拮抗剂。受体结合试验表明［13］，格拉司琼不与多巴胺受体D2结合，故不引起锥体外系反应。与昂丹司琼相比，格拉司琼表现为线性剂量效应曲线，药效比昂丹司琼强5～11倍。由于格拉司琼作用持久，具有分布广、快速消除的药动学特性，能以单剂量有效地预防化疗引起的恶心、呕吐。③托烷司琼。通过双重阻断效应发挥止吐作用，其既阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5_HT3受体兴奋，且直接影响中枢神经系统内5_HT3受体传递的迷走神经传入后的作用。口服托烷司琼优于皮下注射，提示它可直接在肠道起作用，也可由肠道吸收后通过血循环产生作用。此外，其止吐作用除了5_HT3受体机制外，可能还与5_HT4受体机制有关。与前述拮抗剂相比，其具有副作用轻、耐受性好、药物间反应低和作用时间长的特点［14］。④此外，还有阿扎司琼、雷莫司琼、多拉司琼等第一代5_HT3受体拮抗剂类止吐药，这些药物均通过阻断中枢和外周神经纤维中的5_HT3受体而发挥止吐效应。⑤帕洛诺司琼为第二代5_HT3受体拮抗剂，与前述第一代止吐药不同的是，该药是第一个获准用于预防迟发性化疗所致恶心、呕吐的5_HT3受体拮抗剂。药效学研究表明，本品与5_HT3受体的亲和力是第一代药物的30～100倍，对于中、高度致吐性化疗引起的急性化疗所致恶心、呕吐的预防作用均略胜于第一代5_羟色胺受体阻断剂，而对于迟发性化疗所致恶心、呕吐的预防作用则明显强于第一代［15］。因此对急性和迟发性化疗所致恶心、呕吐都表现出较高的应答率，而且止吐作用持续时间更长，一次性给药作用持续时间可达6?d，可跨越多个化疗周期，克服了需在不同阶段多次给药的缺陷，患者的用药依从性显著改善［16］。

    2?3NK_1受体拮抗剂

    P物质和NK同属于速激肽家族，而速激肽受体有NK_1、NK_2和NK_3，其中P物质与NK_1的亲和力最强。P物质和P物质免疫反应样物质存在于嗜铬细胞、迷走神经、孤束核、最后区等化疗呕吐产生的关键部位［17］。P物质有致吐作用，而选择性NK_1受体拮抗剂则能抑制其致吐。随着对迟发性化疗所致恶心、呕吐的重视，P物质及NK_1成了开发止吐药物的新靶点。2003年Merck公司研发的新药阿瑞吡坦上市，标志着新一代化疗止吐药物NK_1受体拮抗剂正式进入临床应用，它也是目前唯一一个应用于临床的NK_1受体拮抗剂。大规模临床试验表明，在具有中、高度致吐的化疗药物中，联合阿瑞吡坦可明显提高化疗所致恶心、呕吐的控制效果［18， 19］。此方法也写入了2006年版的NCCN指南推荐中。而随着阿瑞吡坦的应用，新的NK_1受体拮抗剂也必将不断开发产生，如沃氟吡坦已进入临床试验阶段［20］。

    3结语

    经过20多年的漫长临床实践，有关化疗所致的急性恶心、呕吐反应的方案和药物品种已相对成熟，这也使得化疗患者的耐受性与生活质量得到了一定程度的提高，这是医学领域向前迈出的步伐之一。但目前所取得的成就并不能掩盖仍然存在的问题，虽然知道预期性恶心、呕吐与精神心理因素有关，但至今仍未能得到有效控制，而难治性恶心、呕吐也是亟待解决的问题。但我们相信，随着化疗所致恶心、呕吐机制研究的深入和相关止吐药物的不断研发，各种化疗所致恶心、呕吐反应必将得到有效控制，化疗止吐药物的研究必将更进一程！

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