院内深部真菌感染危险因素研究
[摘要] 目的：探讨住院患者发生深部真菌感染的危险因素，为临床防治提供依据。方法：对2003～2007年在我院住院的出院患者中所有出院诊断符合深部真菌感染的176例患者进行回顾性病例分析，对可能影响预后的因素进行单因素分析及Logistic回归分析。结果：单因素分析筛选出与感染相关的7项危险因素，再经Logistic回归分析显示，与患者感染相关的危险因素有：年龄≥60岁、使用抗生素≥3种且时间≥2周、使用糖皮质激素和免疫抑制剂≥2周以及患有恶性肿瘤。结论：使用激素和免疫抑制剂的老年患者以及肿瘤患者是深部真菌感染死亡的高危人群。有效控制相关患病危险因素可能是防治深部真菌感染的关键。
[关键词] 深部真菌感染；危险因素；Logistic回归
近年来，随着广谱抗生素、免疫抑制剂和各种侵入性操作及肠外营养的广泛应用，以及艾滋病的流行，院内深部真菌感染患者明显增多[1]。深部真菌感染对住院患者是一个致命的威胁。本研究对4年来深部真菌的感染情况进行深入的调查，探讨导致真菌感染的危险因素，采用单因素及多因素分析的方法确定深部真菌感染的主要危险因素，为深部真菌感染早期诊治提供理论依据。
1资料与方法
1.1 病例选择
选择于2003年1月~2007年8月石家庄市第三的住院病例，经临床和微生物学检查(真菌镜检、培养和病理检查)证实为深部真菌感染的病例共176例。其中，男性98例，女性78例，年龄35～82岁，平均(62.4±10.7)岁。对临床症状典型，临床医生己怀疑到真菌感染，病例中有相关记载，但无微生物学证据者不列入此研究范围。
1.2 对照选择
配比条件为相同性别、民族、病区；住院时期前后不超过1个月，无真菌定植及感染。为避免危险因素暴露而引起的偏倚，对照组住院时间不少于病例组从住院到发生院内感染的时间。
1.3 诊断标准
国家卫生部2000年制定的《医院感染诊断标准(试行)》[2]将院内感染定义为：指病人在入院时不存在，也不处在潜伏期而在医院内发生的感染，同时也包括在医院内感染而在出院以后才发病者。院内深部真菌感染符合：临床症状、体征和下列三种实验室结果阳性之一者，(1)直接镜检发现大量菌丝和孢子，多次培养为同一菌种；(2)脑脊液或血液标本一次阳性；(3)病理证实。排除单纯性浅部真菌病。
1.4 研究方法
回顾性分析病人深部真菌感染的资料，在此基础上相关危险因素：年龄、住院天数、基础疾病、感染部位、治疗经过、用药情况、易感因素等与真菌感染的关系。进行单因素分析以及多因素Logistic回归分析找出导致病人深部真菌感染的主要危险因素。
1.5 质量控制措施
为减少资料收集过程中人为因素的影响，由两人分别进行资料的整理录入，对录入不一致的数据找出原因。对有疑问的病历资料咨询当时的主治医师，帮助获得真实、可靠的资料。
1.6 统计学分析
在描述性流行病学研究的基础上，总结相关危险因素，首先对各种危险因素，进行单因素分析。然后对有统计学意义的危险因素进行多因素Logistic回归分析，找出主要危险因素。软件采用SAS8.2，按a=0.05检验水准，P<0.05有统计学意义。
2结果
2.1 一般资料
2003年1月～2007年8月共有176例被诊断为深部真菌感染，其中男性98例，占55.7％，女性78例，占44.3％，年龄35～82岁，平均（62.4±10.7）岁。住院日最短1 d(共3例，其中2例死亡，1例因诊断为艾滋病需转院治疗，均不列入危险因素分析)，最长271 d。
14个可能的危险因素中，单因素分析表明与真菌感染有关的因素共7项(表1)。
表1 院内真菌感染危险因素单因素分析结果
2.3住院患者深部真菌感染危险因素多因素分析
将单因素分析有统计学意义的7个变量引入Logistic多元回归方程，最终筛选出4个院内真菌感染的易感因素有统计学意义(表2)，按危险性大小依次排列为使用3种或3种以上抗生素时间超过2周、使用糖皮质激素和免疫抑制剂时间超过2周、患有恶性肿瘤、年龄≥65岁。
3讨论
内深部真菌感染受实验室方法学和环境限制，院内感染率高、死亡率高；临床诊断率低、实验室诊断率低；病情恶化快；临床表现缺乏特征性，原发病重，感染易被掩盖。大多数深部真菌是人体正常寄植菌，与细菌性感染同时存在，医生忽视早期和反复做真菌学调查，往往造成严重的后果，甚至导致死亡，致使现在医院深部真菌感染呈逐年上升的趋势。因此找出引起深部真菌感染的危险因素，进行早期的预防，对院内真菌感染的防治非常重要[3]。深部真菌感染的发生是宿主、真菌、环境与医原性因素相互作用的结果。Freemon等[4]将医院感染的危险因素分为两类：一类为宿主因素如年龄、性别、种族、免疫功能、基础疾病等；另一类为医原性因素如医疗操作、方法及药物等。本文调查14项可能与深部真菌感染相关因素，其中单因素分析表明年龄、住院天数、糖皮质激素和免疫抑制剂的应用、留置导尿、使用抗生素种类及天数、恶性肿瘤、昏迷等7项因素与真菌感染有关。鉴于某些因素可存在相互作用，我们采用Logistic多元回归模型，对上述7项因素进行多因素分析，筛选出4项主要危险因素。分别是使用3种或3种以上抗生素时间超过2周、使用糖皮质激素和免疫抑制剂时间超过2周、患有恶性肿瘤、年龄≥65岁。
在宿主因素方面，细胞免疫功能对防御真菌感染至关重要，其中最重要的是中性粒细胞及CD4+辅助T淋巴细胞。免疫功能低下，尤其是细胞免疫功能低下，是深部真菌感染的危险因素。老年人以及肿瘤患者的生理防御功能、免疫功能衰退，白细胞介素－2 (IL-2)的产生减少，致T细胞增殖能力减弱，易引起真菌感染[5]。一些医原性因素如免疫抑制剂和糖皮质激素的治疗可使机体炎症反应抑制，吞噬细胞功能减弱，淋巴细胞功能受损，使患者机体的抗原抗体反应降低而诱发真菌感染。大剂量广谱抗生素的应用特别是过多联合用药或更换多种抗菌药使正常菌群被抑制，菌群失调，从而使机会致病菌繁殖，微生态失去平衡而感染，真菌得以繁殖，故治疗深部真菌感染患者，除了合理的抗真菌药物治疗外，应尽量提高其机体免疫力，减少使用免疫抑制剂及糖皮质激素。
综上所述，院内真菌感染已成为不可忽视的问题，应引起广大医务人员足够重视。
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[1]Bonduel M, Santos P, Turienzo CF, et al. Atypical skin 1elions caused by Curvularia sp and Pseudallescheria boydii in twopatientsafterallogeneicbonemarrowtransplantation[J].Bone Marrow Transplant, 2001, 27(12):1311-1313.
[2]中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准(试行)[J].中华医学杂志,2001,81(5): 314-320.
[3]Chadrasekar PH.Increased dose of echinocandins for invasive fungal infections: bonanza for the patient or the pharmaceutical industry?[J].Bone Marrow Transplant, 2007 ,39(3):129-131.
[4]Freemon J, McGowan JE. Differential risks of nosocomial infection[J]. The American Journal of Medicine,1981, 70(4):915-918.
[5]Scott LJ, Simpson D.Voriconazole:a review of its use in the management of invasive fungal infections[J]. Drugs, 2007,67(2):269-298.
