手术后血栓形成研究进展

               作者：闭雄杰，欧阳秀莲，糜贤凤

【关键词】  外科手术；血栓形成；诊断

　　手术对机体是一种创伤，手术后机体各系统会发生一系列复杂的病理生理病变，凝血和纤溶系统也与其它系统一样会发生改变。其中凝血和纤溶系统对于血栓形成起着重要作用，如果出现高凝状态，就可导致血栓形成。血栓形成和血栓栓塞的发生率高为30％～50%［1］，严重时可危及生命。目前凝血和纤溶系统分子标志物检测在内科开展得比较好，如心脑血管疾病的防治工作，但是在外科系统特别是手术科室这方面的工作做得比较少，重视不够。手术与血栓形成密切相关，对血栓形成高危患者及早进行药物性预防，可大大减少血栓形成和对栓塞的效果有重要意义。作者就手术后血栓形成机理、诊断和防治研究进展综述如下：

　　1  手术后血栓形成机理

　　手术引发的血栓形成主要机理有：血管壁损伤、血流减慢和血液凝固性增高。虽然正常止血机制也基于以上三个环节，但是血管损伤一般轻微，凝血和止血功能发挥在局部损伤部位，而局部的血栓通常不会危及生命，但在重大手术的病理情况下，机体的止凝血功能可能异常增高，导致血栓过度形成，严重的可危及生命。

　　1.1  血管壁损伤  外科手术，特别是大手术，可直接损伤局部的组织和血管壁，由此引发血栓形成。主要是由于促凝因素增强和抗凝因素减弱。促凝因素增强包括血管收缩，血小板沉积于血管壁受损处；血小板粘附于内皮细胞下胶原被激活，释放出内源ADP血栓烷A2（TXA2）等活性物质；血管内皮细胞vWF因子、内皮素，使血管强烈收缩，加速血栓形成。抗凝因素减弱，包括血管壁内皮细胞破坏，引起舒血管物质前列环素（PGI2）和内皮细胞衍生松弛因子（EDRF）减少；内皮细胞合成的抗凝血酶（AT）、组织因子途径抑制物(TFPI)、凝血酶调节蛋白(TM)、组织纤溶酶原激活剂(t-PA)、尿纤溶酶原激活剂(u-PA)减少；内皮细胞合成和释放的溶酶原激活剂抑制物（PAI-1）增多，纤溶活性减弱，最终加速了血栓形成。

　　1.2  血流减慢  手术使血流减慢的原因有：体外循环、人工肺、滤网、低温麻醉。腹部、妇产科大手术，引起肠麻痹，使髂静脉、下腔静脉回流受阻；恶性肿瘤手术后长期制动，手术并发休克，微血管血流淤滞以及酸中毒可促使血栓形成。手术时麻醉，肢体肌肉处于松弛状态，血流变得更慢，同时有涡流形成和血流粘度增高。血流变慢和涡流的最终效应是使得血小板易于沉积于血管壁受损处，血小板活化促进局部血凝物质浓度增加，从而加速了血栓形成。

　　1.3  血液呈高凝状态

　　1.3.1  激活凝血系统  据研究表明［2］，凝血过程是由一系列凝血因子参与的复杂酶促反应。最经典的是凝血瀑布学说。近十年来，人们对这一学说进行修改，认为内源性凝血不是体内的有意义的过程，而外源凝血是体内凝血的重要途径，而手术创伤就可直接激活外源凝血途径。手术后引起血管内皮损伤后，大量组织因子在短时间内进入血液，急速启动外源凝血途径，血管内皮细胞通过释放一系列物质促进或抑制血栓形成［3］，其中vWF就是外源凝血系统中促进血栓形成的重要因子［1］，vWF是一种大分子糖蛋白，由血管内皮细胞合成，并储存在Weibel-Palade小体中。vWF有两个重要的生理功能：①可与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅳa结合，使血小板粘附在血管内皮上；②它本身是凝血因子Ⅷ的载体，可稳定和加强凝血因子Ⅷ的凝血功能。肿瘤病人癌细胞浸润血管壁使血管内皮分泌vWF增高，其升高与癌肿的分期呈正相关［5］。凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）是人体内凝血和抗凝血相互作用以维持生理平衡的产物，是凝血酶生成的标志物之一，检测TAT对机体生理病理状态下凝血-抗凝血变化和诊治疾病有重要意义。

　　1.3.2  血小板活化  血小板活化是血栓形成的又一重要条件。GMP-140是反映血小板活化的敏感的特异性标志。有研究报道［6］创伤骨折患者术前的血浆GMP-140含量升高，手术后血小板活化GMP-140，使其进一步升高，测定患者血浆GMP-140量并给予抗血小板活化药物可改善患者血栓前状态。

　　1.3.3  纤溶活性减弱  纤溶功能的正常维持依赖于组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和组织型纤溶酶原激活剂抑制物((PAI-1)的相对稳定。纤溶酶原（PLG）、α2抗纤溶酶、t-PA及PAI-1可作为主要反映纤溶活性的敏感指标。它们主要由血管内皮细胞合成，是调节纤溶系统功能的关键物质。外科手术后，抗凝血酶（AT）在数小时内急速下降，蛋白C（PC）、组织纤溶酶原激活剂(t-PA)和纤溶酶原（PLG）含量均减低。AT缺乏是发生下肢深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的常见原因之一，同时内皮细胞的损伤而减弱了TM和TFPI在内皮细胞表面浓集AT的功能，从而使凝血功能更为加强。有研究结果显示［7～9］，恶性肿瘤患者手术前、后血浆PLG、PAI显著增高，说明恶性肿瘤患者手术前后纤溶活性显著降低，患者术后处于严重的血栓前状态并与肿瘤恶性程度密切相关。有学者［10］证明t-PA活性高的乳腺癌患者比活性低者的缓解期和生存期明显延长，故认为t-PA是乳腺癌患者的一个新的预后指标。组织因子途径抑制物（TFPI）、纤溶酶-抗纤溶酶(PAP)是近年发现的新的纤溶指标。

　　2  手术类型、范围、过程

　　与血栓形成手术的部位与血栓形成的栓种类有密切关系。比如动脉血栓常见于心脏、心瓣膜置换术；普通外科手术、各种矫形手术、妇产科手术、恶性肿瘤手术易发生静脉血栓形成。而手术的种类、范围与血栓形成也有密切关系，见表1。例如妇科恶性肿瘤或其他妇科疾病手术后的静脉血栓发生率为7%～45%［11］；肾移植后发生肾动脉栓塞、肾静脉栓塞、髂股静脉血栓形成发生率大约为5%；腹腔镜手术可因气腹引起静脉内皮损伤而引起DVT；骨科未采取预防措施的大手术后深静脉血栓形成并发率为50%［12］。手术范围小，血栓发生率一般较低，如上额矫形手术；手术范围大，血栓发生率则高，如恶性肿瘤根治术。就手术部位来说，如在盆腔、脊髓则血栓发生率较高，这可能与围手术期长期制动有关。手术过程易于与血栓形成的因素有：低温麻醉、吻合血管粗糙、大量输入血液制品、手术体位与操作不当、手术时间延长等。

　　表1  不同外科手术种类围手术期血栓形成的发生率（略）

　　3  手术后血栓形成的诊断

　　血栓形成的时间、部位、机理等不同，造成的后果是不一样的，根据时间不同，血栓可以分为慢性血栓、急性血栓、亚急性血栓。根据发生部位不同，血栓分为动脉血栓、静脉血栓。静脉血栓可以造成局部症状如腿部发紫、发红或苍白，血栓还可以掉到肺部，引起肺梗塞。静脉血栓脱落与血栓形成的时间有关，严重的脱落甚至会造成猝死。因此，正确和及时的诊断，对手术后血栓形成高危患者及早进行药物性预防治疗具有非常重要的意义。在临床中动脉血栓相对较少，主要以静脉血栓多见，静脉血栓形成的诊断主要依据临床表现和特殊的检查。

　　3.1  静脉血栓形成的临床表现  临床表现为浅表静脉曲张、肢体肿胀、皮温升高、湿疹、溃疡、间歇性跛行、疼痛和肿块等。髂股静脉血栓好发于左侧，左侧与右侧之比为3∶1。血栓可蔓延至下腔静脉、双侧下肢，严重的则发生PE。小腿的DVT症状轻，常易漏诊；发生股青肿，常伴有足背动脉消失、剧痛、发绀，甚至出现静脉性坏疽。

　　3.2  诊断静脉血栓的特殊检查  由于静脉血栓发生时，约有40%～85%患者可不出现临床症状，PE时也可呈隐匿性或突然死亡，因此，血栓形成的早期诊断常依赖特殊检查。检查方法可分为侵入性和非侵入性两大类。其中侵入性检查主要是静脉血管造影，被视为金标准法，但该方法为创伤性，且有患者对造影剂过敏等缺点，一般不能用作常规筛查或监测。非侵入性检查方法较多种，主要有125I纤维蛋白原摄取试验，该方法操作简单，敏感，阳性率高达90%，常作为筛查方法，对腓肠静脉的小栓子最有效，但对髂总静脉、股静脉等血栓的检出率敏感较低，故其应用有限。多普勒超声检查诊断DVT阳性率高达88%以上［13］，是确诊静脉血栓的可靠方法且方便，可用于急诊。CT和MRI对下腔静脉血栓形成检查效果较好，但检查费用较高，病人难以承受。实验室血液学检查：近年来开展的应用血栓和止血的实验室检查指标可以很好地协助诊断血栓形成。例如反映内皮细胞损伤凝血酶调节蛋白（TM），反映血小板活化的B-血小板球蛋白，反映凝血活性的凝血酶原片段的F1+2，反映凝血酶生成标志物的凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT），反映凝血与纤溶活性亢进的D-二聚体（D-D）和纤维蛋白原降解产物（FDP）。其中F1+2、TAT、D-D对髋关节置换术后的DVT的发生率有预测作用；TAT对恶性肿瘤术后的患者并对DVT有临床价值，D-D对腹部术后的DVT呈正相关。目前，实验室血液学检查指标还不能确定血栓部位，但利用基因工程和单克隆抗体等先进技术研制成的血栓示踪剂已进入实验阶段。

　　4  手术后血栓的防治

　　由于血栓形成严重影响患者的康复，延长住院时间，增加病人的负担，倘若血栓脱落，容易引起肺栓塞，造成患者猝死，术前、后应加强预防措施。对于恶性肿瘤、手术创面大、肥胖、有糖尿病史者，术前应详细查体，常规化验血液流变学及凝血功能。围手术期注意维持水电解质平衡，及时补充液体，纠正因禁食、灌肠等引起的脱水。若手术时间长，特别在寒冷的季节，对合并贫血或术中出血多的患者采用新鲜血或成分输血。手术操作应轻柔，术后尽早下床活动。长期以来，临床均采用抬高患肢和术后早期活动作为预防下肢深静脉血栓形成的方法。目前有学者认为［14，15］，传统做法在预防血栓形成方面的作用不大，尤其是对高危患者更无临床意义。发生血栓形成时，过去主要采用手术、溶栓、抗凝。现在前两种很少采用，而主要采用抗凝治疗，目的是防止血栓进一步，等待侧支循环的建立［16］。常用药物包括口服抗凝、肝素、抗血小板药和低分子右旋糖酐等。口服抗凝药物虽有较好的预防效果，但缺点是有导致出血的可能，因而在服药期间必须作凝血机制的监测。在美国华法令多应用于骨科大手术后，在欧洲则很少采用。抗血小板药物的作用较小，临床应用不多。低分子右旋糖酐能有效地降低术后深静脉血栓的发病率，但副作用较多，如过敏反应、血容量增多引起心力衰竭等，在国外已较少采用。肝素主要应用小剂量肝素（low dose heparin，LDH）和低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）。传统使用的肝素含21个不同分子组成的混合物，分子量为3000～30000，常用钠盐和钙盐2种制剂，其药理作用是使凝血酶失活，并在抗凝血酶-Ⅲ的协同下，抑制Ⅱa、Ⅳa、Ⅹa、Ⅶa因子的活性，主要副作用是出血。肝素诱导的血小板减少症为5％～10％。近年推荐使用的LMWH，是从标准肝素中分离出来的分子量较小片段，分子量只有3000～8000，其功能有:抗FXa活性显著增高，半衰期长，不明显延长ＡＰＴＴ，出血副作用小；有促进纤溶作用，可促进血管内皮细胞释放纤维蛋白溶解酶原激活剂和缩短优球蛋白溶解时间，故抗栓作用强；增强血管内皮细胞抗血栓作用而不干扰血管内皮细胞其他功能，故对出血和血小板功能无明显影响。每日皮下注射一次即可，用药过程无需监测，并可获得有效的血药浓度。有学者认为［17］长期需要抗凝治疗但有禁忌证者、妊娠或癌症患者用LMWH则更安全有效。

　　5  结束语
　
　　综上所述，手术后机体凝血和纤溶系统发生巨大变化，手术后特别是大型手术后极易诱发血栓。随着对手术后血栓形成研究的不断深入，对血栓形成高危患者及早进行药物性预防，可大大减少血栓形成，对提高栓塞的治疗效果，减少手术患者的致残率和致死率有重要意义。

【】
  　　［1］ 吴阶平，裘法祖.外［M］.第6版.北京:人民卫生出版社，2001.436-438.

　　［2］ 王兆钱.凝血与纤溶研究的进展［J］.国外医学(输血及血液学分册)，2000，23(4)：242-245.

　　［3］ de Groot CJ，Taylor RN.New insights into the etiology of pre-eclampsia ［J］.Ann Med，1998，25(3)：243-249
　　
　　［4］ 刘泽霖，贺石林，李家增.血栓性疾病的诊断与治疗［M］.北京:人民卫生出版社，2000.500.

　　［5］ 宋怀宇，张长青，朱菊人.晚期胰腺癌患者凝血、纤溶功能的研究［J］.诊断与治疗，2000，6（11）：351-352.

　　［6］ 王毅，邓桂芳，吴玉芳，等.创伤患者凝血及血栓前状态实验诊断［J］.骨伤，2003，16（4）：202-205.

　　［7］ 王学锋，赵维莅，璩斌，等.肿瘤患者凝血及纤溶分子标志物变化［J］.中华检验医学杂志，2000，23（6）：331-333.

　　［8］ Crowley CW，Cohen RL，Lucas BK，et al.Prevention of metastasis by inhibition of the urokinase receptor ［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1993，90:467.

　　［9］ Khuri SF，Wolfe JA，Josa M，et al.Hematologic changes during and after cardiopulm onary bypass and their relationship to the bleeding time and non surglcal blood loss ［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，1992，104(1)：94-107.

　　［10］ 王红英，李东峰，李玉，等.妇科肿瘤术后并发下肢深静脉血栓24例分析［J］.中国实用妇科与产科杂志，2003，19（2）：108-109.

　　［11］ Hardwick ME，Colwell CW Jr.Advances in DVT prophylaxis and management in major orthopaedic surgery ［J］.Surg Technol Int，2004，12:265-268.
　　
　　［12］ 吕玲环，王星，王镇，等.下肢深静脉血栓彩色多普勒超声显像的探讨［J］.中国超声医学杂志，2001，17(8):601-603.

　　［13］ 程显声.预防肺栓塞重在加强深静脉血栓形成的防治［J］.中华医学杂志，2005，85(40):2866-2869.

　　［14］ 洪昌熙.尿激酶的治疗下肢深静脉血栓疗效观察［J］.浙江临床医学，2003，5(3)：194.

　　［15］ 黄新天，张培华.预防手术后深静脉血栓形成的发展［J］.中华普通外科杂志，1998，13(5)：301.

　　［16］ 许盛芳，汪钰清，游玲，等.妇科手术后并发深静脉血栓的防治［J］.四川肿瘤防治，2005，18(2):111-112.

　　［17］ 许大庆.低分子量肝素的临床应用进展［J］.食品与药品，2005，7（8）：51-55.